臉長耳大說話遲警惕FXS

    陳女士與丈夫育有一女，活潑可愛，學習生活都不用家里人操心，一家三口其樂融融。5年前，弟弟的出生給陳女士的家庭帶來了意外的驚喜，特別是小弟弟長了一對“招風耳”，姐姐給他取了個小名“大耳朵圖圖”。然而隨著弟弟逐漸長大，家里人發現他什么都比別人晚——1歲11個月才能獨走，3歲半才能叫“媽媽”，4歲多也仍只能講幾個詞，注意力不集中，幼兒園教的兒歌也不會唱，脾氣也越來越大，經常會去打同學、咬同學。幼兒園老師多次和家長溝通覺得需要帶弟弟去醫院做一下發育評估。經過評估發現，圖圖的語言、大運動、精細運動、社會適應能力等整體發育落后。進一步問診還發現，陳女士不到40歲就閉經了，其母親有早閉經并伴隨抑郁癥長期服藥，陳女士的弟弟患智力低下且生活無法自理。接診的醫生懷疑圖圖和家庭成員可能都和“脆性X”有關，于是建議圖圖、陳女士、圖圖外婆和舅舅做FMR1的基因檢測。檢測結果顯示，圖圖和圖圖的舅舅所患的是“脆性X綜合征”，而圖圖的媽媽和外婆是脆性X攜帶者，所患的是“脆性X相關原發性卵巢功能不全（FXPOI）”。

    脆性X綜合征（FXS）是智力障礙和孤獨癥譜系障礙中最常見的單基因病，男性發病率為1/4000，女性發病率為1/6000-1/8000。病因是由于FMR1基因的CGG重復次數超過200次即全突變導致。全突變的男性患FXS，而女性由于存在X染色體失活的影響，表型復雜，僅有50%有不同程度的智力障礙。FXS臨床表現為中度到重度的智力障礙，并有一定的面容特征，如招風耳、寬額頭、長臉等，面容特征在嬰幼兒期不典型，隨診年齡增長逐漸顯現，青春期前出現巨睪丸（50%患者睪丸體積達30～50ml）。此外，常伴隨一些感知覺異常（如手部的拍打動作、甩手、咬物品、聞物品等）以及多動、沖動、焦慮等情緒問題，部分有癲癇發作。

    FXS的治療主要是基于早期發現和診斷，進行行為干預、言語和語言治療、社交支持及個性化教育支持等綜合干預，部分合并嚴重情緒問題的FXS患者會輔以一些精神藥物。

不孕不育早閉經警惕FXPOI

    脆性X相關原發性卵巢功能不全（FXPOI）是由于FMR1基因CGG重復次數為55~200次導致的原發性卵巢功能不全（POI），即女性在 40 歲以前發生性腺功能減退，主要表現為月經異常、卵泡刺激素水平升高、雌激素波動性下降及不孕。正常人群中女性脆性前突變的發病率為1/250，而女性前突變患者中有25%幾率患FXPOI（正常人群中POI比例是1%左右）。

    FXPOI可導致反復流產、胚胎停育、不孕等問題，且前突變攜帶女性有50%的概率會傳遞給子代。在減數分裂中，CGG重復序列不穩定并可能擴增至全突變，導致下一代FXS風險增加。圖圖的媽媽、外婆和姐姐都是FMR1基因前突變攜帶者，這次早期診斷對圖圖姐姐未來生育指導及優生優育有重要的意義。

    FXPOI患者建議進行婦產科和內分泌科等相關專科評估，視個體情況進行適當治療。如有生育需求，需提前進行遺傳咨詢。

手腳震顫藥效差警惕FXTAS

    脆性 X 相關震顫/共濟失調綜合征（FXTAS）也是由于FMR1基因前突變（CGG重復次數為55~200次）引起的神經退行性疾病，臨床表現包括震顫、共濟失調、認知障礙、神經變性和自主神經功能障礙等癥狀。男性脆性前突變攜帶者為1/800，女性為1/250，其中男性前突變患者約40%會發生FXTAS，女性前突變患者發生FXTAS比例相對較低，約為16%。FXTAS在2001年首次被報道，發病機制可能是由于前突變 FMR1 mRNA過表達引起的神經毒性和線粒體功能障礙。目前病例報導中多以 60 歲后出現的動作性或意向性震顫以及小腦性共濟失調為主要特征。病理特征為腦內嗜酸性核包涵體。

    FXTAS的臨床表現缺乏特異性，鑒別診斷時需要與多種疾病相區分，如脊髓小腦性共濟失調、帕金森病、多系統萎縮、進行性核上性麻痹等。

    FXTAS的治療主要是癥狀緩解和支持性治療，多種針對發病機制的靶向藥物已經進入臨床試驗。

焦慮抑郁睡不好警惕FXAND

    脆性X相關神經精神障礙（FXAND）是由FMR1基因前突變引起的另一個臨床綜合征，表現為廣泛的神經精神癥狀，如焦慮、抑郁、強迫癥、注意力缺陷多動障礙、睡眠障礙等。FXAND的發病機制與FXPOI和FXTAS類似，均由FMR1 mRNA的過度表達引起神經毒性和線粒體功能障礙。

    FXAND的癥狀中焦慮是最常見的問題，通常始于兒童期，有報導指出，前突變患者中約70%符合至少一種焦慮癥的診斷標準。注意力缺陷多動障礙也始于兒童期，約45%的男性和15%的女性前突變患兒符合診斷并需使用藥物治療。抑郁癥在成人前突變患者中較為常見，約40%患有抑郁癥，在FXTAS中抑郁癥比例更高達65%。

    FXAND的治療方法主要是藥物干預和支持性治療。

什么情況下考慮進行脆性X基因檢測呢？

   1）家族成員曾患FXS或脆性X相關性疾病；

   2）原因不明的智力障礙、孤獨癥、全面發育遲緩、語言發育障礙、注意缺陷多動障礙或學習障礙等；

   3）原因不明的早閉經、卵巢早衰、不孕不育、孤立性地震顫或小腦共濟失調的患者；

   4）女性FMR1基因全突變或前突變攜帶者在孕早期（10-13周）進行絨毛穿刺或孕中期（16-20周）進行羊水穿刺對FMR1基因進行產前診斷。

總結

    脆性X相關疾病覆蓋智力低下、孤獨癥、卵巢功能不全、神經退行性疾病及神經精神障礙等多種表現，診斷依賴基因檢測，及早發現有助于改善患者及家屬的生活質量。加強對該疾病的科普宣傳，可提高公眾認知，推動更早期的診斷和干預。