“GLP-1雙雄”之一的禮來公布口服小分子GLP-1藥物orforglipron在糖尿病領(lǐng)域的積極研究結(jié)果，也讓行業(yè)對(duì)口服小分子減肥藥充滿期待。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間4月17日，禮來公布3期臨床研究ACHIEVE-1的積極頂線結(jié)果，該研究評(píng)估了orforglipron對(duì)比安慰劑，在飲食控制和運(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上血糖控制仍不佳的2型糖尿病患者中的安全性和有效性。禮來稱，該藥是首個(gè)成功完成3期試驗(yàn)、對(duì)飲食或飲水不加以限制的口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑。如果該藥未來獲批，公司對(duì)其實(shí)現(xiàn)全球充足的供應(yīng)充滿信心。

ACHIEVE-1研究結(jié)果將在第85屆ADA科學(xué)會(huì)議上發(fā)布，并發(fā)表在同行評(píng)審的期刊上，預(yù)計(jì)今年年底前將發(fā)布ACHIEVE研究3期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的更多結(jié)果，以及orforglipron用于體重管理的ATTAIN 研究3期臨床研究結(jié)果。禮來預(yù)計(jì)將在今年年底前向全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交orforglipron用于體重管理的上市申請(qǐng)，預(yù)計(jì)于2026年提交其用于治療2型糖尿病的上市申請(qǐng)。

受上述消息影響，禮來美股4月17日收漲14.3%，報(bào)839.96美元/股，市值7962.7億美元。

orforglipron是一種在研的、每日一次的口服小分子（非肽類）胰高血糖素樣肽–1受體激動(dòng)劑（GLP-1），由中外制藥（Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.）發(fā)現(xiàn)，并于2018年授權(quán)至禮來制藥開發(fā)。此次公布的研究數(shù)據(jù)顯示的是orforglipron在2型糖尿病治療方面的效果，更讓行業(yè)關(guān)注的是其減重潛力。官方資料顯示，目前，禮來也正在進(jìn)行orforglipron用于肥胖或至少伴有一種體重相關(guān)合并癥的超重成人進(jìn)行體重管理的3期研究。此外，禮來還在研究orforglipron作為治療肥胖成人的阻塞性睡眠呼吸暫停和高血壓的潛在療法。

從現(xiàn)有2型糖尿病的研究數(shù)據(jù)中，也可以看到orforglipron的減重潛力。據(jù)禮來介紹，在ACHIEVE項(xiàng)目的第一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中，orforglipron達(dá)到了主要終點(diǎn)，即在40周時(shí)，經(jīng)orforglipron治療后糖化血紅蛋白（A1C）的降幅顯著優(yōu)于安慰劑組，A1C自8.0%的基線平均降低 1.3%至1.6%（使用有效性估計(jì)目標(biāo)）。在關(guān)鍵次要終點(diǎn)，超過65%的患者接受最高劑量的orforglipron后A1C值降至≤6.5%，低于美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）定義的糖尿病閾值。在另一個(gè)關(guān)鍵次要終點(diǎn)，接受orforglipron的患者在最高劑量下平均減重7.3kg（7.9%）。鑒于患者在研究結(jié)束時(shí)尚未達(dá)到體重平臺(tái)期，可能表明尚未實(shí)現(xiàn)完全減重。

近兩年，由于在糖尿病、肥胖等疾病領(lǐng)域的強(qiáng)大功效，以諾和諾德司美格魯肽、禮來替爾泊肽為代表的GLP-1藥物在全球走紅。目前，GLP-1藥物常見的規(guī)格是注射液，需要每周注射一次。相比之下，口服藥物更具便利性，有望提升使用者的依從性，也是行業(yè)對(duì)GLP-1藥物的另一大期待。

在禮來的orforglipron之前，諾和諾德的Rybelsus（司美格魯肽口服片）已獲批用于治療2型糖尿病。2024年財(cái)報(bào)顯示，Rybelsus銷售233.01億丹麥克朗，同比增長26%。2024年1月，諾和諾德中國宣布司美格魯肽為口服片劑，是國內(nèi)首個(gè)獲批上市的口服GLP-1受體激動(dòng)劑，適應(yīng)證是成人2型糖尿病治療。諾和諾德也在推動(dòng)口服司美格魯肽的減重適應(yīng)證，目前已處于三期臨床研究階段。

需要注意的是，諾和諾德口服司美格魯肽屬于多肽類藥物，面臨的一大挑戰(zhàn)是口服經(jīng)過胃腸吸收后往往會(huì)影響吸收。對(duì)于這一難題，諾和諾德中國曾強(qiáng)調(diào)，借助“SNAC吸收促進(jìn)劑”創(chuàng)新技術(shù)，司美格魯肽片突破了這一技術(shù)壁壘。SNAC的促吸收作用可將口服給藥途徑的司美格魯肽分子生物利用度提高約100倍。禮來的口服GLP-1藥物為非肽類制劑，屬于口服小分子藥物，理論上更易被人體吸收。禮來稱，該藥物可在全天任何時(shí)間服用，對(duì)飲食或飲水不加以限制。

除了禮來和諾和諾德在口服GLP-1藥物上你追我趕，其他跨國藥企在口服制劑上也有早有布局。2023年11月，阿斯利康通過與國內(nèi)藥企誠益生物合作獲得了每日一次的口服GLP-1在研藥物ECC5004（即AZD5004），該藥有潛力用于治療肥胖癥、二型糖尿病和其他心血管代謝疾病。

國內(nèi)藥企方面，華東醫(yī)藥管線中有一款口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑HDM1002。2024年財(cái)報(bào)顯示， HDM1002于2024年10月獲得體重管理適應(yīng)證二期臨床研究頂線結(jié)果，計(jì)劃2025年4月完成體重管理適應(yīng)證臨床三期研究的首例受試者入組。此外，糖尿病適應(yīng)證臨床二期研究正在順利開展中，預(yù)計(jì)2025年第三季度獲得頂線結(jié)果，并于2025年下半年進(jìn)入三期臨床研究。

恒瑞醫(yī)藥在2024年將三款GLP-1打包授權(quán)給海外公司，其中就包括一款口服小分子GLP-1藥物HRS-7535片。2024年2月，恒瑞醫(yī)藥曾對(duì)外披露，該藥用于減重適應(yīng)證的二期臨床研究獲批。同樣將口服小分子GLP-1減肥藥授權(quán)給海外的還有翰森制藥。2024年12月，翰森制藥公告稱，與默沙東已簽署關(guān)于HS-10535的全球獨(dú)家許可協(xié)議，此次合作潛在最高總金額超過20億美元。HS-10535是一款在研的口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑，處于臨床前階段。

千億疫苗巨頭智飛生物（300122）此前擬收購的宸安生物除了布局有GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)受體激動(dòng)劑，在研管線也包括口服司美格魯肽片，處于臨床前階段。

上海證券研報(bào)認(rèn)為，從研發(fā)趨勢(shì)來看，長效化、多靶點(diǎn)和口服藥物研發(fā)已經(jīng)成為核心方向。其中，口服藥物可以為患者提供更多使用選擇。相比于口服多肽制劑而言，小分子產(chǎn)品的工藝開發(fā)更簡單，成本控制能力更強(qiáng)。一旦小分子GLP-1藥的安全性和療效得到驗(yàn)證，其成本優(yōu)勢(shì)將對(duì)GLP-1減肥藥市場競爭形成沖擊。