·“真實世界是更復雜的，與生理和病理越相關也就越復雜，但也越難研究，越不容易去拆解其中的邏輯關系。我們希望建立相對簡單的研究體系，把清晰的因果關系確定下來”。

自閉癥譜系障礙（ASD，簡稱“自閉癥”）、阿爾茨海默病（AD，簡稱“老年癡呆”）等與大腦相關的行為和認知疾病涉及復雜的病理過程，人們對它們的理解尚且有限，也缺少行之有效的治療手段。隨著這類疾病發病率的上升，科學家們正在病理研究和藥物研發上做出更多探索。

在很多這類腦部疾病中都能觀察到神經炎癥的現象，如同“發燒”一般，它既是免疫系統對疾病的抵抗，其失控也可能對正常功能造成損害。2025年3月25日，清華大學藥學院丁勝教授團隊在《免疫》（Immunity）雜志上發表了一項研究，證明MEF2C（肌細胞特異性增強因子2C）基因是調控神經系統中的免疫細胞——小膠質細胞功能的關鍵，并發現了一種新的可能對自閉癥有治療效果的藥物分子。

MEF2C是一種與DNA結合的轉錄因子，能夠調控基因轉錄并影響功能。通過人工誘導干細胞分化技術，研究者們構造了缺少MEF2C的人小膠質細胞，并發現它們在刺激下表現出過度激活的狀態，這是神經炎癥中常見的現象。

人工誘導多能干細胞分化而成的小膠質細胞。圖片由受訪者提供

通過在這些細胞上進行試驗，研究人員從2400多種化合物中篩選出一種藥物小分子BMS265246，它能夠修復這些有缺陷的小膠質細胞，平息神經炎癥。研究發現，這個分子作用于一種叫作CDK2的蛋白激酶，最終實現了對小膠質細胞的調控。研究團隊將該藥物分子給人工培育的MEF2C缺陷小鼠使用，緩解了這些小鼠的自閉癥癥狀。

科學家們已經發現了大量與神經疾病相關的基因。據了解，僅僅是與自閉癥患者中可能與小膠質細胞異常相關的基因就多達十余種。該研究為何在這么多基因位點中“鎖定”MEF2C，又是如何發現相關機制和藥物分子的？這種分子有可能成為治療自閉癥的藥物嗎？為何我們發現了這么多相關基因，這些疾病還是很難治療？為了回答這些問題，澎湃科技采訪了該研究的通訊作者、清華大學藥學院創院院長、全球健康藥物研發中心主任丁勝教授。

【對話】

尋找疾病與基因的強因果關系

澎湃科技：我們知道阿爾茨海默病等神經退行性疾病涉及淀粉樣蛋白、tau蛋白異常等多種病理機制，而自閉癥的成因更為復雜。為什么該研究選擇小膠質細胞作為切入點？

丁勝（研究通訊作者、清華大學藥學院創院院長，全球健康藥物研發中心主任）：這種選擇首先與科學認知的變化有關。以前通常認為，大腦的疾病是神經元細胞的問題，免疫細胞是支持性的，在疾病的發生中起的主要是輔助作用。近5-10年間，人們發現這些細胞在維護大腦健康上實際上發揮了主要作用，甚至可能是疾病的起因。所以有越來越多的團隊去關注大腦中的免疫細胞，包括我們。

從證據的角度，我們發現在神經疾病的患者中、在動物模型中，都出現了神經炎癥的現象，它們的免疫系統是過度激活的。所以大家就會猜測，到底是大腦中什么東西出現了問題才會導致這個現象？那就應該是免疫細胞。這些細胞總共就幾種，逐一去看就行了。我們最終猜測小膠質細胞的基因突變與神經炎癥乃至疾病發生有關。

澎湃科技：MEF2C參與心臟、肌肉形成和血管發育，它的突變可能導致精神障礙、癲癇、自閉癥行為等問題。在這么多基因位點中，本研究為什么選擇了它？能否介紹一下科學家一般是如何在眾多基因靶點中選擇研究對象的？

丁勝：有很多與疾病關聯的基因和可能的機制，直接去研究是不容易的。如果要精準回答小膠質細胞跟人類疾病到底是什么機制關系，就要選擇一個單一變量的場景，選擇強因果關系的路徑去研究它，這樣的話結論就有確定性。

很多在疾病中發現的基因變化都是與疾病發生“相關”，但不是原因。比如大家熟悉的老年癡呆的基因突變APOE4，它會增加4倍的患病風險，但有了它不是一定會得病。而乳腺癌中的BRCA1突變則一定會導致患病，這就是因果上的強相關。我們希望研究類似后者的一個基因，單單是它的變化就能導致疾病。

MEF2C就是這樣一個基因，它的突變一定會導致自閉癥行為。而且，這個證據是先在患者身上發現的，這也是我們選擇它的原因之一，因為我們主要關注人類的健康和疾病。如果僅僅在小鼠中觀察到MEF2C與免疫失控和自閉癥之間的關系，在人身上沒有，那研究就白做了。

基于效果的藥物篩選和機制探索

澎湃科技：能否介紹一下人類身上的MEF2C突變？

丁勝：基因突變有很多種，但導致的結果大致可以分為三種，一種是沒有變化，跟正常的基因功能沒區別。其實我們每個人的基因序列都不完全一樣，但并沒有都導致疾病等問題。另一種就是功能的缺失，比如說產生的變異蛋白質沒有功能。第三種則是出現了新的功能。

在自閉癥患者中間，MEF2C突變的后果是該因子功能的缺失，在老年癡呆癥患者中則表現為表達的量的降低，功能也減弱了。

澎湃科技：研究通過人工誘導的多能干細胞構造了有MEF2C缺陷的小膠質細胞，觀察它們的炎癥反應，再篩選能夠抑制這些反應的化合物。能否介紹一下這種技術？小膠質細胞在正常環境中與神經元細胞關系密切，單一類器官的實驗會不會有所局限？

丁勝：要研究這些有基因缺陷的小膠質細胞，最簡單的做法是從患者的腦里提取，但這樣的患者沒有那么多，很多人也可能不同意，是很難實現的。而且做這個研究需要大量的細胞，要做藥物篩選，還要做機制驗證，這時候多能干細胞技術就是很好的選擇。

經過人工誘導，多能干細胞能夠定向分化成體內各種組織器官的各種細胞。通過基因編輯技術，我們能夠在多能干細胞中復現與MEF2C突變的患者一模一樣的突變，再通過誘導將它們變成小膠質細胞，理論上我們就能得到無限的細胞以供研究。

當然，單單是小膠質細胞的模型肯定和與神經元等細胞共培養乃至在人腦中的表現不可能一樣，因為環境是不完全相同的。但是，細胞本質的功能還是一樣的。這還要回到研究策略的問題。真實世界是更復雜的，與生理和病理越相關也就越復雜，但也越難研究，越不容易去拆解其中的邏輯關系。我們希望建立相對簡單的研究體系，把清晰的因果關系確定下來。

澎湃科技：能否大致介紹一下BMS265246是怎么被篩選出來的？發現之前還不知道它是一種CDK2（周期蛋白依賴性激酶2）抑制劑是嗎？

丁勝：我們先從有疾病突變的小膠質細胞入手，去觀察它們和正常細胞之間的差異。小膠質細胞能夠感受到神經炎癥信號并被激活，其中一個重要表現就是它的線粒體會產生活性氧等生化反應。有了這個可以測量的差異，我們就嘗試將不同的小分子藥物加到這些細胞中，看看哪種藥物能夠逆轉細胞過度激活的狀態，讓它們回歸正常。

我們事先不知道這個化合物是如何發揮作用的，只知道要達到什么效果，這就是基于表型的藥物篩選。在找到藥物分子之后，通過進一步的鑒定，我們發現這種小分子化合物作用于CDK2，它是調控細胞分裂的一個重要蛋白質。

這是一個出乎意料的結果，之前沒有人會往這個靶點上去想。因為小膠質細胞的炎癥反應是很快速的，其中沒有細胞分裂發生。我們通過一系列手段，最終發現了一條新的機制，其中MEF2C調控一種叫作p21的蛋白，它的減少會導致CDK2的活躍，進而減少另一種RB蛋白，最終釋放NF-κB信號通路，導致神經炎癥爆發。

治療的阻礙：對神經疾病認知不足

澎湃科技：研究隨后在有MEF2C缺陷的小鼠身上驗證了這種藥物分子的療效。除了自閉癥行為之外，敲除MEF2C基因的小鼠還有別的癥狀嗎？這種分子是否僅對自閉癥有效？

丁勝：MEF2C突變導致的最直接的疾病表型就是自閉癥行為，包括回避社交、刻板行為和認知障礙等表現。在這些小鼠身上沒有觀察到如阿爾茨海默病等疾病中出現的大腦蛋白質異常累積等癥狀。

當然，自閉癥下面包含很多癥狀，包括神經炎癥在內，而這些癥狀中有很多被其它一些疾病所共有。比如MEF2C蛋白的活性變化在阿爾茨海默病等疾病中也能觀察到。如果我們把這些癥狀的描述拓寬，比如小膠質細胞過度激活，它涉及的疾病會更多。

在以后的研究中，我們可以構造有阿爾茨海默病的小鼠，看看這種分子是否有用，這就是科學研究的基本方式：先揭示一個簡單的道理，再到更廣泛的場景下進一步研究，不斷拓寬認知與應用場景。

MEF2C缺陷的“自閉癥”小鼠正在“水迷宮”中進行行為測試。圖片由受訪者提供

澎湃科技：這種藥物分子有毒副作用嗎？距離成藥還有多遠？

丁勝：在我們有限的觀察下還沒有看到它的毒副作用，如果做藥的話需要進一步探索。

這個小分子化合物揭開了一個新的機制，在我們的實驗設計中的效果是非常明顯的。它完全有可能走向臨床，但開發一款藥比上游的基礎科學認知還要復雜很多。不光要考慮作用靶點和機制，還要考慮能否被人體吸收、活性怎么樣、有沒有毒副作用等問題。幾十個因素綜合下來，才有可能成為一款合適的藥物，其中需要大量時間和資金的投入。

澎湃科技：我們已經發現不少與神經疾病相關的基因和機制，為什么還是治不了？

丁勝：這是個好問題，我覺得本質還在于我們的認知不夠。如果認知完整，其實就能找到答案了。因此，每一次新認知的揭示都提供了一次新的機會。

這個研究揭示的認知是不是完美了？我覺得大概不會是，但也是重要的一步。人類對未知的探索就是這樣，就像盲人摸象，不斷摸索，直到摸全了，才有可能真正描述它。面對像神經疾病這樣復雜的疾病，如果我們發現幾十個基因都與發病有關，難以入手，不妨先從單基因的研究開始。

當然，疾病的復雜性會對傳統治療手段產生限制。比如說，我們發現幾十種原因共同發生導致了疾病，其中每一個原因都不是決定性的，那就不可能針對某個原因去開發藥物，肯定是無效的。這時候該怎么辦？

我們可以嘗試一些別的治療思路。比如說可以通過效果而非機制去開發藥物。以干細胞療法為例，未來或許可以直接制備出正常的神經細胞，把患者的細胞給替換掉，這樣就不用一個個解決病因了。

但是，當不掌握精密細節時，這些方法的效率和可控性是比較低的。回過頭來，還是需要進一步提升我們對疾病的認識。