長(zhǎng)久以來(lái)，病理學(xué)家僅能通過(guò)二維切片推測(cè)肝臟病變，如同拿著平面地圖研究立體城市。如今，肝臟終于能夠?qū)崿F(xiàn)完整的高精度三維成像了，效果堪比在細(xì)胞尺度構(gòu)建肝臟“數(shù)字孿生體”。

高精度完整肝臟三維重建 “中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所”微信公眾號(hào) 圖

3月24日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所聯(lián)合臨港實(shí)驗(yàn)室研究團(tuán)隊(duì)以“Generation of a high-precision whole liver atlas panorama and cross-scale 3D pathological analysis for hepatic fibrosis”為題在Advanced Science發(fā)表突破性成果——全球首個(gè)高精度完整肝臟三維病理圖譜，為破解肝纖維化等慢性肝病難題提供了革命性研究工具。

上海藥物所張小川副研究員、臨港實(shí)驗(yàn)室博士后楊維成為本文共同第一作者，上海藥物所張小川副研究員、高召兵研究員、臨港實(shí)驗(yàn)室殷憲振研究員為本文共同通訊作者。

在人體這座精密“生命工廠”中，肝臟如同24小時(shí)運(yùn)轉(zhuǎn)的核心處理中心，肩負(fù)著解毒代謝、物質(zhì)合成等500余項(xiàng)生理功能。中國(guó)脂肪肝患者已超過(guò)2億，構(gòu)成日益嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)；同時(shí)，全球每年因肝硬化死亡人數(shù)超過(guò)百萬(wàn)，形勢(shì)同樣不容樂(lè)觀。

本研究中，上海藥物所MOST技術(shù)服務(wù)部、高召兵課題組聯(lián)合臨港實(shí)驗(yàn)室殷憲振課題組構(gòu)成多學(xué)科交叉團(tuán)隊(duì)，利用顯微光學(xué)切片斷層成像（MOST）技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了完整肝臟0.35×0.35×2微米超高分辨率的三維成像，相當(dāng)于在細(xì)胞尺度構(gòu)建肝臟“數(shù)字孿生體”。

這項(xiàng)技術(shù)突破不僅完整呈現(xiàn)包含肝臟各葉、膽囊以及中央靜脈、門(mén)靜脈、動(dòng)脈、膽管、肝血竇和肝細(xì)胞的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的空間關(guān)系，更首次捕獲到傳統(tǒng)手段無(wú)法觀測(cè)的膽管周?chē)⒀軈驳染?xì)結(jié)構(gòu)。研究為系統(tǒng)全面從器官到脈管到細(xì)胞，跨尺度精確表征肝臟解剖結(jié)構(gòu)和各類疾病病理變化奠定了基礎(chǔ)。

采用MOST和全肝尼氏染色法，獲得肝纖維化多結(jié)構(gòu)三維病理全景圖 “中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所”微信公眾號(hào) 圖

為破解肝纖維化等慢性肝病難題，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了四氯化碳（CCl4）誘導(dǎo)的肝纖維化模型小鼠肝臟病理圖譜，同時(shí)進(jìn)行了深入的三維全景分析。研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞脂肪變性的嚴(yán)重程度與距離中央靜脈的距離密切相關(guān)，距離越近，脂肪變性越嚴(yán)重，而與中央靜脈的直徑大小無(wú)明顯相關(guān)性。這種病理特征的區(qū)域特異性，為理解肝纖維化的發(fā)病機(jī)制提供了新的線索，也為潛在靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)與靶向治療提供了精準(zhǔn)坐標(biāo)。

為了更精準(zhǔn)地分析肝纖維化的病理特征，研究團(tuán)隊(duì)采用了深度學(xué)習(xí)技術(shù)對(duì)三維病理圖譜大數(shù)據(jù)進(jìn)行自動(dòng)分割和分析。通過(guò)對(duì)大量圖像數(shù)據(jù)的訓(xùn)練，深度學(xué)習(xí)模型能夠自動(dòng)識(shí)別和分割出脂肪變性的肝細(xì)胞，并對(duì)其體積比例進(jìn)行了精確計(jì)算。結(jié)果顯示，肝纖維化小鼠肝臟中脂肪變性肝細(xì)胞的體積比例高達(dá)30.76%。此外，研究還發(fā)現(xiàn)不同肝臟葉之間的脂肪變性程度相對(duì)一致，進(jìn)一步證實(shí)了肝纖維化病理改變的普遍性和區(qū)域特異性。深度學(xué)習(xí)技術(shù)的應(yīng)用不僅提高了病理分析的效率和準(zhǔn)確性，還為未來(lái)的病理診斷和研究提供了新的工具和方法。

中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所表示，該研究所建立的技術(shù)體系不僅適用于基礎(chǔ)研究，更為肝臟病理的臨床診斷和治療提供了新的思路和方法。高精度全肝臟圖譜的構(gòu)建和三維病理分析方法的成功應(yīng)用，使得肝臟疾病的診斷能夠更加直觀、全面地反映肝臟的三維結(jié)構(gòu)和病理變化。未來(lái)，高精度全肝臟圖譜的構(gòu)建和三維病理分析技術(shù)有望進(jìn)一步推廣應(yīng)用于其他肝臟疾病的研究和臨床病理研究中，為開(kāi)發(fā)更有效的治療策略提供有力支持。