·ASOs 可以迅速增加毒外顯子的包含（inclusion），“哄騙”癌細胞關閉其自身的生長信號。

澎湃新聞記者 蔣立冬 AI創意

RNA可變剪接是基因表達調控的關鍵機制。如同剪輯師可以使用同一段素材剪輯成不同風格和內容的視頻，細胞能夠以不同的方式從單個基因中剪切RNA，從而產生不同的蛋白質，根據需要調整其功能。在癌癥中，這一過程經常是異常的，如同剪輯師亂剪一通，造成細胞生長和調控失控。

近日，一項研究揭示了癌癥劫持RNA可變剪接的關鍵位點，并據此開發出了一種反義寡核苷酸（ASO）藥物，能夠讓癌細胞停止生長。該研究于2025年2月15日發表在《自然·通訊》（Nature Communications）雜志上，作者是來自美國杰克遜實驗室（JAX）和康涅狄格大學健康中心等機構的一支研究團隊。

該研究具體關注了包含在RNA中被稱為“毒性外顯子”（toxic exons）的微小遺傳元素。它們如同視頻腳本中的停止注釋，當出現在RNA信息中時，會在蛋白質生成之前觸發RNA的降解。雖然被稱為有“毒性”，但在健康細胞中，它能調節關鍵蛋白質的水平，阻止有害的細胞活動。在癌癥中，這種機制常常是失效的。

研究人員們發現，癌細胞會抑制毒性外顯子在關鍵基因TRA2β中的活性，也就是說在癌細胞中，TRA2β這段基因中很少包括毒性外顯子，對應的蛋白會被不加節制地生產出來。通過分析癌癥基因組圖譜（TCGA）數據，研究團隊發現該基因的毒性外顯子水平與患者的不良預后存在關聯，尤其是在乳腺癌、腦部腫瘤、卵巢癌、皮膚癌、白血病和結直腸癌等具有侵襲性和難以治療的癌癥中。

該研究因此認為，增加TRA2β基因中的毒性外顯子，讓相關蛋白質停止生產，或許能夠抑制癌癥。他們為此研發了一種反義寡核苷酸（ASOs）藥物，

在本研究中，這種被稱為ASO-1570的物質能夠阻止TRA2β與一種剪切抑制蛋白的相互作用，使毒性外顯子更容易被包含到RNA中，從而抑制腫瘤進展。

“我們發現 ASOs 可以迅速增加毒外顯子的包含（inclusion），‘哄騙’癌細胞關閉其自身的生長信號?！毖芯繉懙溃斑@可能使 ASOs 成為針對具有侵襲性的癌癥的一種高度精準且有效的療法。”

有趣的是，當研究人員利用 CRISPR 基因編輯技術完全去除 TRA2β 蛋白時，腫瘤仍在繼續生長。這表明ASO-1570 的作用機制可能涉及更多的分子層面變化。與靶向蛋白相比，靶向 RNA 可能是一種更為有效的策略。

據悉，反義寡核苷酸藥物已經在癌癥、神經系統疾病、遺傳疾病等多個領域展現出巨大的治療潛力。該研究指出，ASO成藥挑戰主要在于遞送效率、體內穩定性和可能存在的脫靶效應，未來需要更多分子機制和藥物技術方面的探索。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-56913-8