阿爾茨海默氏病就仿佛海馬體中有一種毒素在緩慢釋放

[美]布魯斯·米勒著，鮑偉奇譯

2025-03-05 13:52

【編者按】

《尋找正確的單詞：一個關于文學、悲傷和大腦的故事》是文學和醫(yī)學兩種視角的合作敘述——加州理工學院英文系教授辛迪·溫斯坦借由對語言和文學的熱愛來表達對父親去世的悲傷，神經(jīng)學家、加州大學記憶與衰老中心主任布魯斯·米勒則通過剖析她的故事來解釋這一切失去、遺忘和悲傷的科學原理，由此將個人回憶錄、文學以及大腦健康的科學和歷史結(jié)合起來。本文摘自該書中米勒關于記憶的講解，澎湃新聞經(jīng)華東師范大學出版社授權(quán)發(fā)布。

記憶是逐步形成的。當我們遇到的一段經(jīng)歷、一個單詞、一個事實、一串數(shù)字或一首歌曲以任意形式的感知輸入進大腦皮質(zhì)中并激活了相應功能區(qū)的皮質(zhì)時，記憶便開始了。如果我們決定將信息保存得更久些，前額葉皮質(zhì)就會變得活躍起來。這就是所謂的“工作記憶”。與此同時，海馬體也參與進來，并將整段經(jīng)歷綁定在一小部分海馬體細胞上。我們稱這個過程為“編碼”。如果刻意重復某段經(jīng)歷（也可以是某個單詞或某件事實）的信息并使之強化（我們稱之為“鞏固”），那它就更有可能被保留下來，以便日后能被回想起來。有兩個因素影響我們是否記得：刺激本身的強度，以及我們?yōu)榱酥匦麦w驗（即鞏固）該事件所付出的努力。最后，假以時日，一些記憶會變得根深蒂固。我們?yōu)檫@些長遠的記憶冠以“遠事記憶”的術語。遠事記憶可以是一段經(jīng)歷——我們稱之為“情景記憶”，也可以是一個事實——我們稱之為“語義記憶”。

工作記憶

記憶某段經(jīng)歷會以一種獨特的模式激活大腦中的多組神經(jīng)元，而這種激活模式取決于該經(jīng)歷的獨特內(nèi)容，以及捕捉它的感官，無論是聽覺、視覺、嗅覺、觸覺，還是這些感官的某種組合。隨后，諸多因素決定了這段經(jīng)歷能否被大腦中復雜的記憶裝置綁定，從而被記住。在記憶形成的最初階段（長達三十秒），我們依靠額葉將信息儲存于腦中。如果我們決定有意無意地記住一只烏鴉飛翔的畫面、一串單詞、一個吻、一番與朋友對話的場景、一場電影或一幅博物館的畫作，我們的額葉就會運作起來，將這些信息保存足夠長的時間，以便海馬體開始形成一份更持久的記憶。這種主動的努力被稱為工作記憶，強調(diào)的是（通常是有意識地）保存信息足夠長的時間，以使其成為永久記憶的“工作”。

在門診測驗工作記憶時，我們通常會讓一個人倒背一串數(shù)字。我們會從一個簡單的例子開始。例如，“請把這些數(shù)字倒著念：381”。正確答案是“183”。然后我們會逐漸增加要倒背的位數(shù)。大多數(shù)人至少能記住五位數(shù)，有些人能住多得多的位數(shù)。相對而言，阿爾茨海默氏病不會干擾這類工作記憶過程，至少在疾病早期階段如此。

情景記憶：編碼與鞏固

下一階段是建立情景記憶，這個術語用來描述我們針對一段經(jīng)歷的內(nèi)容、地點和時間的記憶能力。我們能夠持續(xù)地獲取并建立新的情景，這是我們得以增長學識、拓展才智的正常能力的一個基本特征。情景記憶依賴于海馬體這個位于顳葉深部的小巧結(jié)構(gòu)，它允許我們捕捉特定的記憶和經(jīng)歷，以供日后回憶。

舉個例子——當我寫這段話的時候，時間是星期一早晨6點01分，新一周的工作即將開始。屋子里出奇地安靜，只有電流發(fā)出的微弱嗡嗡聲。今天，我早在5點15分就被鼻子癢醒了，我用右手揉了揉之后癢就止住了。起床后，我透過敞開的房門向兒子的房間望去，他用禱告般的姿勢俯在電腦前。“嗨，艾略特，你起得真早。”他點頭應了聲：“嗯。”我用手機簡單瀏覽了一下谷歌新聞，發(fā)現(xiàn)總統(tǒng)抨擊了四名民主黨女議員。我搜索了一下美國職業(yè)棒球聯(lián)盟的排名，我支持的奧克蘭運動家隊在過去的十場比賽中贏了八場，排名正穩(wěn)步上升。我感到有點興奮，知道他們參加世界大賽有戲。我從臥室走下樓梯，來到廚房準備喝咖啡，把水倒進鍋里等它燒開，然后把熱水倒進法壓壺里，其底部盛著已磨好了的我前一天晚上放進去的菲爾茲咖啡粉。我按下按鈕，等了四分鐘，然后倒上一大杯咖啡。只呷上一口，我便立刻充滿活力，坐在電腦前亟待寫作。我為書寫這一章的開頭耗費了如此長的時間而感到十分愧疚——因為這出乎意料地困難。辛迪的臉忽然浮現(xiàn)在我的腦海中，我笑了，想起她以溫柔而又細致的方式，激勵我完成我們這本書的最后沖刺。于是，我又有動力開始寫作了。

我今早經(jīng)歷的這一連串神經(jīng)元活動雖然動用了我的整個大腦，但正是海馬體將所有這些神經(jīng)元活動關聯(lián)起來，成為一個可供日后回憶的事件。通常情況下，諸如我剛睡醒時經(jīng)歷的那幾件事會很快被大腦丟棄并永遠遺忘。沒有人可以（也沒有人理應）記得每一次擦鼻子、每一次跟兒子打招呼或每一次煮咖啡。在經(jīng)歷了包括醒來時鼻子發(fā)癢等事件之后，我很快就會開始一周艱苦的工作，要完成許許多多的事務。總有比每次發(fā)癢重要得多的事情需要記住。因此，大腦不僅會有組織地幫助我們記憶，也會系統(tǒng)性地讓我們忘卻那些對我們的生存而言微不足道、無關痛癢的瑣碎小事。

如前所述，我們越是重溫或操練一段既往的經(jīng)歷（鞏固），日后它就越有希望能被回憶起來。如果我們不在清醒或睡覺時反復體驗某段記憶，那么我們很可能會忘記它。科學家用“鞏固”這個詞來形容我們反復重溫某段經(jīng)歷，從而使該事件與海馬體綁定得更緊密的過程。當我們準備演出或考試時，或者當我們熟悉新地段的道路時，就會如此行事。

越來越多的證據(jù)表明，睡眠是鞏固過程中的一個重要因素。正如我們在關于空間的章節(jié)中所描述的那樣，我們知道，小鼠體內(nèi)的個別海馬體細胞會在它們學習穿行迷宮時被激活。而在深度睡眠期間，這些相同的細胞再次放電，科學家由此猜測，小鼠此時正在重新體驗迷宮中的旅行，以便在未來辨認方向。所以，良好的睡眠極其重要，如果深度睡眠受到了干擾，我們就不太容易鞏固記憶。這個話題在阿爾茨海默氏病的研究中愈發(fā)重要，現(xiàn)在人們認識到，人體在深度睡眠時會清除大腦中的有害蛋白質(zhì)——如淀粉樣蛋白和tau蛋白。諸如苯二氮類（安定、勞拉西泮）的一些安眠藥會阻止我們進入深度睡眠。醫(yī)生們現(xiàn)在會避免開具這類處方，以防止有害蛋白質(zhì)在腦內(nèi)聚集，從而幫助記憶。

如果沒有海馬體，人就只能獲得極其短暫的經(jīng)歷，轉(zhuǎn)瞬即逝，迅速被遺忘。這就是發(fā)生在阿爾茨海默氏病患者身上的情況。就仿佛海馬體中有一種毒素在緩慢釋放，阻止著患者去記住他們正在經(jīng)歷的事情。事件在發(fā)生以后便像淋浴結(jié)束時竄出浴室門的蒸汽一般立刻消散而去。如果海馬體無法綁定記憶，我們就會被困在當下，迅速忘記新的對話、電影、書籍、演講，甚至是重要的共同經(jīng)歷。阿爾茨海默氏病患者一遍又一遍哀怨地重復他們說過的話，因為他們不記得他們之前問過或被告知過什么。黑板上的問題被擦去了。辛迪和杰瑞最后只能談論過去的事，因為眼下的共處時光無法成為談論對象。

當我在門診里測驗情景記憶時，我會先問患者最近發(fā)生的事情。典型的提問包括：“來我們這兒之前你午餐吃了什么？”“你昨天晚飯吃了什么？”“最近一個假期發(fā)生了些什么事？”通常阿爾茨海默氏病患者會驚訝地發(fā)現(xiàn)自己的記憶力竟如此之差，有時他們的親人也會同樣吃驚。在更為正式的測驗中，我們會要求受試者在十分鐘后回憶出一列三個、八個甚至十六個的單詞。這些基于文字的記憶任務更直接地挑戰(zhàn)左側(cè)海馬體，而要求受試者記住他們畫出的圖案則與其右側(cè)海馬體的功能更相關。所以，即便同為記憶，其處理場所也會因信息關乎視覺還是言語而有所差異。

閃光燈記憶

關于記憶的第二個原則是，如果一個事件伴隨著足夠強烈的情感，它可能不需要主動演練就能被永遠記住——這根本不需要有意識的努力。情感強烈的經(jīng)歷更有可能成為遠事記憶，伴隨我們一生的大部分時間，即便患有阿爾茨海默氏病。現(xiàn)在讓我來描述我自己最生動的遠事記憶之一，它陪伴我已有五十七年之久。

時間回到1963年11月22日，那會兒我還是威斯康星州麥迪遜市大學高中的一名八年級學生。上午的法語課照例從分發(fā)試卷開始。當我剛慢悠悠地坐到座位上時，學校廣播就突然宣布了約翰·肯尼迪遇刺的消息。時間凝固了，恐懼與悲傷油然而生。我們中一些人低聲說：“哦，不。”我?guī)捉炭值乜咕苤拔覀兊目偨y(tǒng)……”這則不可思議的噩耗。沉默了一分鐘后，我們那位頭披紅褐色秀發(fā)、身著漂亮針織套衫的年輕老師望著全班同學，用法語說道：“勇敢點，我的學生們。”——那句話的每一個單詞、每一聲頓挫都依然歷歷在目。她的臉龐莊嚴而肅穆，卻在我心中喚起了一股強烈的同理心。教室里又恢復了安靜，我深受寬慰。一切都會好起來的。我為自己是她的學生而感到驕傲，她把全班同學從絕望中解救了出來。

許多人經(jīng)歷過的1963年11月22日的那一時刻被稱為“閃光燈記憶”，我們一生都會對其記憶猶新。有時這些經(jīng)歷是全世界共有的，比如肯尼迪遇刺或“9·11事件”。有時則是私密的：初吻、一次校園挫折、一場事故，只要它是特別私人的，并且能夠喚起情感——極端強烈的情感——就行。當這種情況發(fā)生時，杏仁核和海馬體會被同步激活，特定的記憶就會立即被牢牢銘刻。

語義記憶

我們儲存的語義記憶類型包括許多我們在學校所學的事物：單詞的語音、拼寫及意義；著名的繪畫或建筑；地理或文學事實；熟人、運動員、政治家、演員，或其他公眾人物的名字和面孔。這類信息與前顳葉的功能密切相關。對語義變異型原發(fā)性進行性失語這種額顳葉癡呆的特殊亞型而言，前顳葉最先被累及，故而語義記憶喪失是該病的最初表現(xiàn)。在這種特別的疾病中，除詞匯匱乏外，這個世界的語義特征變得模糊不清，鳥和魚看起來跟烏龜沒太大差別，患者還會漸漸叫不出那些著名演員或歌手的名字。阿爾茨海默氏病雖然會伴隨輕微的命名障礙，但在提示的幫助下，患者能想起這個單詞來；而語義變異型原發(fā)性進行性失語則不同，即使直接說出一個單詞也無法喚起患者對它的記憶。我們可以通過由易至難遞進的一系列詞匯、名人的名字和面孔以及地理知識等，來測試語義記憶能力。

通過更細致地評估不同類型的癡呆綜合征（例如語義變異型原發(fā)性進行性失語），我們逐漸了解到，在阿爾茨海默氏病中常見的情景記憶缺失可能并不會出現(xiàn)在其他癡呆癥中。在路易體癡呆中，首發(fā)癥狀可能是視幻覺；在行為變異型額顳葉癡呆中，首先出現(xiàn)的癥狀是行為改變，而非記憶喪失；而在語義變異型原發(fā)性進行性失語中，首發(fā)表現(xiàn)也許是無法識別單詞或面孔。即便是阿爾茨海默氏病，首發(fā)表現(xiàn)也并非總是情景記憶障礙。最初的癥狀可以是語言、執(zhí)行或視空間障礙。

現(xiàn)有記憶模型的不足之處

關于人類如何長時間保持記憶，仍存在許多未解之謎。遠事記憶很難評測，也沒有統(tǒng)一標準，因為我們每個人的遠事記憶內(nèi)容都獨一無二。所以，我們永遠無法確定一個人曾經(jīng)擁有什么經(jīng)歷或知識。每一項關于遠事記憶的研究，都必須根據(jù)受試者各自記憶的相對確定性進行精心策劃并驗證。與情景記憶研究文獻的龐大數(shù)量相比，關于近事記憶如何轉(zhuǎn)變?yōu)檫h事記憶或被遺忘的論文仍然很匱乏。

在一項由埃德蒙·滕（Edmond Teng）和拉里·斯奎爾（Larry Squire）進行的名為“早年習得的地點記憶在海馬體損傷后仍完好無損”的出色研究中，他們研究了一名雙側(cè)海馬體嚴重受損，無法記住新發(fā)事件的男性。在多次家訪及深入測試與交流后，這名受試者依然如初次會面般接待滕醫(yī)生與斯奎爾醫(yī)生。然而，他卻記得住卡斯特羅谷的地圖，他七歲時曾在那里住過，他當時的同班同學甚至都未必記得比他清晰。作者總結(jié)道，空間地圖并非永久存儲于海馬體中。相反，雖然空間與非空間信息的學習（或形成）依賴于海馬體及其相關的顳葉結(jié)構(gòu)，但非常久遠的遠事記憶最終可以獨立于海馬體存在。對于“哪些記憶可以獨立于海馬體？”“記憶何時可以獨立于海馬體？”“記憶為何可以獨立于海馬體？”這些問題，我們依然不知該作何解答。

認知儲備

早年教育對于保護我們在年邁時免受失憶困擾極其重要，這一點支持了認知儲備（cognitive reserve）的概念。換言之，我們中的一些人可以因其一生中的大腦養(yǎng)成方式而免受神經(jīng)退行性疾病的侵擾。哥倫比亞大學醫(yī)學院的神經(jīng)心理學家雅科夫·斯特恩（Yaakov Stern）是研究人類如何獲得認知儲備的先驅(qū)。來自不同文化、國家和語言環(huán)境的研究表明，高教育水平者比低教育水平者更能抵御阿爾茨海默氏病的侵害。這意味著一個認字且至少受過高中教育的人，相比一個不認字的人，在認知困難的癥狀開始出現(xiàn)以前，大腦可承受更高負荷的淀粉樣蛋白和tau蛋白等病理改變。就像是即便病魔已悄然潛伏于大腦中，我們所受的教育也會在大腦不堪重負之前盡力保護我們。一個激發(fā)智力的環(huán)境有利于我們的大腦保持健康，使之不那么脆弱，面對侵害時更為強韌，無論這種侵害來源于卒中、外傷、阿爾茨海默氏病，還是額顳葉癡呆。

教育、求知欲和接受認知挑戰(zhàn)是如何保護我們的大腦的？目前的假設是，終身性的智力活動會增加大腦中連接（即突觸）的數(shù)量，從而改變足以導致認知障礙的侵害的閾值。這些突觸在我們學習時生長，并負責大腦的認知活動。我們在關于語詞的章節(jié)中所描述的神經(jīng)病學家埃麗莎·雷森德所做的開拓性研究支持了這一觀點。雷森德醫(yī)生研究了巴西貝洛奧里藏特五十歲年齡段的認知健康人群，其中一組人屬于文盲，他們接受過的教育不足四年，而對照組則接受過更高程度的學校教育，并具備閱讀能力。值得注意的是，即使低教育水平組在研究期間的認知功能尚屬正常范圍內(nèi)，他們的海馬體也比對照組成員的海馬體要小。我和辛迪幼年時如饑似渴的閱讀能保護我們在晚年不罹患阿爾茨海默氏病嗎？或許吧。如同健康的許多其他方面，社會剝奪（即便是早年間的）也會使我們更容易在一生中面臨各種健康問題，包括阿爾茨海默氏病。現(xiàn)在，雷森德醫(yī)生正在啟動若干項研究，觀察能否通過識字和閱讀，讓這些中年文盲人群的海馬體增大，并保護他們免受阿爾茨海默氏病的影響。

目前有許多正在進行的研究，試圖將認知刺激作為一種保護策略或治療方法，應用在那些或認知能力正常，或存在輕度認知障礙，或罹患癡呆癥的（軀體）健康老年人身上。諸如數(shù)獨游戲、填字游戲、電腦游戲或在線課程等刺激活動的價值仍不得而知，又或許僅僅通過社交和閱讀來增強生活刺激，也可能同樣具有保護作用。我們?nèi)匀徊恢勒J知刺激能否增加認知儲備，或哪種認知刺激最有可能增加認知儲備。不過，目前普遍推薦用能保持思維活躍、保證足夠刺激的合理生活方式來保持腦健康。相似地，正如下一節(jié)所要表明的那樣，睡眠不足會損害我們保持記憶的能力，甚至可能使我們患上癡呆癥的概率增加。因此，與認知儲備的話題一樣，終生改善睡眠已成為癡呆癥預防和治療的共同關注點。

被壓抑的記憶：無意識如何發(fā)揮作用

在“緬懷：杰瑞·溫斯坦”一節(jié)的開頭，辛迪描述了她的父親，并寫道：“如果我父親沒有生病，他一定會告訴我許多他自己的往事以及與我們有關的往事，而如今這些往事已隨他一起永遠地離開了這個世界。我記憶中的往事——他失憶前我們共同經(jīng)歷的那些往事——也消失不見了。我得瞧瞧我還能否找回來。”對學習、工作、家庭和生活的高度投入，使辛迪對父親的美好回憶休眠了。但在她寫這本書的時候，她深埋的記憶迅速復蘇，引發(fā)了我們應當如何構(gòu)建串聯(lián)著我們的過去的世界觀，以及我們應當在何處安放我們隱匿的記憶等問題。

同辛迪一樣，我們所有人似乎都承載著一些蟄伏數(shù)日、數(shù)周、數(shù)年甚至數(shù)旬的記憶，剎那間它們就可能被意識喚醒。記憶在被有意識地重現(xiàn)之前，真的在大腦中原封不動地沉寂長達數(shù)十載嗎？如果我們從記錄老鼠學走迷宮時海馬體電生理信號的基礎科學研究結(jié)果推斷，答案未必如此。當這些老鼠穿行在迷宮中時，每次途經(jīng)某個特定地點，海馬體中都有少量細胞隨之放電。就好似迷宮中的每一處地點都與海馬體中的若干細胞相互對應一般。深度睡眠時，同樣的放電模式也會產(chǎn)生，表明這些學習著迷宮環(huán)境的老鼠正在重現(xiàn)當日或近幾日的經(jīng)歷。所以，睡眠是重現(xiàn)和鞏固記憶的時間，即使我們在白天未曾意識到這些記憶。

例如，昨晚我夢見自己走在一條兒時起就記得的路上，路的一邊是一個高爾夫球場，另一邊則是兩片漂亮的街區(qū)，坐落著建于1940年代的典雅房屋。這片街區(qū)包含了我海量的回憶，有與下至六歲上至十七歲的朋友閑聊，有被狗咬傷、打高爾夫球、曠課，還有高中畢業(yè)前和朋友一起聽地下絲絨樂隊的專輯《香蕉》。當我們處于深度睡眠的無意識狀態(tài)時，有大量記憶正處于重現(xiàn)、鞏固和重塑的過程中。在夢中，我們從遙遠的過去中提取記憶片段，整合當前可能引起焦慮的近事記憶，回顧我們可能想要了解的事實或風景，并通過想象的各種場景創(chuàng)造一個新世界。大多數(shù)情況下，我們對夢境沒有任何意識——當然，除非我們碰巧在夢境結(jié)束前被喚醒。我們究竟如何區(qū)分現(xiàn)實和想象呢？

像西格蒙德·弗洛伊德這樣的心理學家撰寫了大量關于無意識狀態(tài)及其對我們?nèi)粘Ｐ袨閺娏矣绊懙恼撐摹８ヂ逡恋录捌湫磐秸J為，夢是通往我們內(nèi)心欲望、動機、恐懼與希冀的道路。他推測我們壓抑了那些我們不愿直面的威脅性想法。弗洛伊德沒能預測的是，夢和睡眠竟對研究記憶機制極其重要，不僅人類如此，動物亦然。雖尚未經(jīng)證實，但我們很容易假設，深度睡眠期間記憶的頻繁鞏固和重塑是我們保持記憶的方式之一。如果鞏固和重現(xiàn)發(fā)生在深度睡眠中，這意味著在此期間我們無法有邏輯或有意識地控制記憶的內(nèi)容。因此，我們的許多記憶被扭曲甚至被篡改，也就不足為奇了。哈佛大學的心理學家丹尼爾·夏克特（Daniel Schacter）發(fā)現(xiàn)，我們都有不準確的記憶。錯誤的記憶在阿爾茨海默氏病患者中可能會變得更為常見，甚至會導致患者妄想性地堅信從未發(fā)生過的事情。但即使對認知健康者而言，記憶也是脆弱的，認識到這一點至關重要。海馬體“綁定記憶、鞏固記憶、利用既有記憶規(guī)劃未來行動”的復雜過程是這一弱點的核心。

辛迪對她父親的回憶是她快樂和驕傲的源泉，應該會對她的子孫（從她自己的孩子開始）產(chǎn)生持續(xù)的影響。這是社會維系神話、傳說、文化傳承和知識的方式。辛迪的書將杰瑞·溫斯坦失憶的悲劇轉(zhuǎn)化為知識、敬意和希望，為我們所有人創(chuàng)造了新的記憶。

以下是我自己將記憶轉(zhuǎn)化為敬意的方式。下文的圖片標題為“比利·米勒的生與死”，這是身為藝術碩士的我母親哈麗特·伯尼斯·桑德斯·米勒所創(chuàng)作的一幅水彩畫。快九十四歲的媽媽是一名藝術家兼藝術教育家，她喜愛孩子和狗。這幅畫是她獻給一只名叫比利的了不起的藍山鳥色澳大利亞牧羊犬的。比利和她還有我的父親曾一起住在加利福尼亞州圣佩德羅的海邊。這幅畫用多個方形色塊勾勒出了比利的一生，主要包含三個主題。第一排的色塊用神秘主義的方式呈現(xiàn)了比利的出生和血統(tǒng)；中間的色塊展示了媽媽、爸爸和比利一起住在海邊時每天經(jīng)過的棕櫚樹；最下方的那些色塊則代表了比利的死亡和他魂歸宇宙的過程。這幅畫作中濃縮進了數(shù)不勝數(shù)的經(jīng)歷，它代表了一只不尋常的狗與我父母共同分享的一生。整個畫面在我看來既雋美又傷感，它捕捉并定格了我們生命中短暫的追憶時刻。