·FAM171A2就像“智能識別門”一樣，專門識別致病“種子”。只要把這個門守住，致病“種子”就不能繼續擴散?！叭绻诨颊哌€沒有出現癥狀前就開始干預這一過程，那么病人出現癥狀的時間很有可能會延后幾年，甚至不出現癥狀；如果患者已經出現了癥狀，繼續干預這一過程，會使癥狀進展的速度減慢，也會極大改善患者的生活質量。”

復旦大學附屬華山醫院郁金泰教授團隊聯合復旦大學腦科學轉化研究院袁鵬教授及中國科學院生物與化學交叉研究中心劉聰教授發現了帕金森?。≒arkinson’s Disease，PD）的全新治療靶點——FAM171A2，并利用基于人工智能的蛋白質結構預測和虛擬篩選技術，成功找到了具有潛在治療作用的小分子化合物。2月20日，相關研究發表在國際學術期刊《科學》（Science）上。

帕金森病是一種與運動癥狀（動作遲緩、震顫、僵硬、姿勢步態異常等），以及一系列非運動癥狀（認知障礙、精神障礙、睡眠障礙、疼痛等）相關的神經退行性疾病。據悉，帕金森病是僅次于阿爾茨海默病的世界第二常見的神經退行性疾病，影響約1%-2%的65歲及以上老人。中國帕金森病患者人數龐大。由中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組、中國醫師協會神經內科醫師分會帕金森病及運動障礙學組編寫的《中國帕金森病治療指南》（第四版）顯示，到2030年，中國帕金森病患病人數將達到500萬人，幾乎占全球帕金森病患病人數的一半。但在臨床上，帕金森病的治療手段有限。

日前，郁金泰向澎湃科技表示，目前帕金森病治療主要是對癥治療，如補充多巴胺藥物，或者在后期使用腦起搏器，不能延緩病程，新發現的新靶點則有望改變這一局面。

找到新靶點

帕金森病的發病機制未明，其中一種比較主流的假說是α-突觸核蛋白（α-syn）聚集學說。郁金泰團隊的研究就是基于這項假說。過去許多支持這項假說的研究表明，病理性α-syn是帕金森病的關鍵致病蛋白。在正常情況下，該蛋白以無害的單體形式存在，但在病理條件下會錯誤折疊并聚集，形成有毒性的纖維，破壞神經元正常功能并導致其死亡。

這些致病蛋白還會像“種子”一樣播散，入侵鄰近正常神經元，募集神經元內α-syn單體發生錯誤折疊，形成更多的致病“種子”。這些致病“種子”從一個腦區播散到另一個腦區，誘導更多腦區α-syn聚集和神經元死亡。當其傳播到中腦黑質時，會導致多巴胺能神經元死亡，從而出現動作遲緩、靜止性震顫、肌強直等運動癥狀；當傳播到大腦皮層時，會出現認知障礙。不過，α-syn是如何在神經元間傳播的，還沒有人知道。

郁金泰團隊對超過100萬個樣本進行大規模全基因組關聯分析（GWAS），發現FAM171A2基因的5個位點突變與帕金森病風險顯著相關。通過帕金森病患者人腦尸檢標本及腦脊液標本，他們又發現帕金森病患者的腦脊液（CSF）中FAM171A2蛋白水平升高，且與α-Syn病理顯著相關，提示其極有可能參與了α-Syn的異常聚集。

研究團隊通過動物實驗進一步確認了上述關聯。小鼠實驗表明，過表達FAM171A2會促進α-Syn纖維被神經元內吞，加劇病理擴散（例如向黑質、紋狀體的擴散）和運動功能障礙。而敲低 FAM171A2 能夠減少 α-Syn纖維的內吞，保護多巴胺能神經元，從而改善小鼠的運動表現。郁金泰回憶，為了明確FAM171A2參與帕金森病致病過程的哪個環節，他們花了足足一年的時間，不斷調整實驗方法。

FAM171A2編碼一個神秘的神經元細胞膜蛋白，它是一個全新的蛋白，此前幾乎從未被研究過。通過一系列體內外實驗，他們發現，FAM171A2就像“智能識別門”一樣，專門識別致病“種子”。只要把這個門守住，致病“種子”就不能繼續擴散?！叭绻诨颊哌€沒有出現癥狀前就開始干預這一過程，那么病人出現癥狀的時間很有可能會延后幾年，甚至不出現癥狀；如果患者已經出現了癥狀，繼續干預這一過程，會使癥狀進展的速度減慢，也會極大改善患者的生活質量?！庇艚鹛┱f。

關于這個靶點的特殊性，郁金泰向澎湃科技解釋：“FAM171A2主要在中樞神經系統表達，尤其在神經元高表達，在外周幾乎不表達，這種表達特異性是很多傳統的治療靶點所沒有的。其次，我們是從臨床大樣本中篩選到FAM171A2是帕金森病的風險基因，并發現它在人腦中表達增高，它與帕金森病的發生發展密切相關是首先從人腦中得到的結論，這也是很多傳統靶點所沒有的。再者，FAM171A2是一種膜蛋白，這個分布位置對于研發新藥比較有利，很多成功的藥物研發作用的靶點也是膜蛋白?！?/p>

全新還意味著存在許多未知。“敲除這一基因，我們目前還沒有觀察到特別顯著的異常，但它有很重要的功能，這一點是毋庸置疑的。我們在前期研究發現，全身敲除這個基因后小鼠無法存活。只有全身敲低或者選擇性神經元敲除的小鼠才能活下來。理解其神經生物學功能也是后續進行藥物研發必經之路，我們正在努力探索?！庇艚鹛┱f。

AI篩選新藥

確定新靶點后，研究團隊開始利用AI篩選新藥。首先需要確定FAM171A2和α-Syn是如何結合的，這是一個難題?！拔覀儓F隊并不擅長分子生化實驗，幸而遇到了劉聰教授，他已經做了很多關于a-突觸核蛋白纖維領域的研究，在他的幫助下我們很快解決了這一難題?！庇艚鹛┱f，“多學科交叉協作可以提供更多更好的想法，更快的效率，更加優秀穩定的產出?！?/p>

通過使用蛋白質預測模型AlphaFold-Multitimer 預測了 FAM171A2-α-Syn復合物結構，研究團隊找到具體的結合位點。隨后他們利用虛擬篩選技術，從7173種化合物中篩選出了一種小分子藥物——Bemcentinib（貝森替尼），它能夠阻斷FAM171A2與病理性 α-Syn結合，抑制 FAM171A2介導的神經元對病理性 α-Syn的內吞。

貝森替尼由挪威創新藥企BerGenBio開發，目前處于Ⅱ期臨床試驗階段，開發的適應證包括急性髓性白血病、非小細胞肺癌、腺癌肺癌等。這種化合物能夠在多大程度上抑制帕金森病的進展仍是未知數，郁金泰告訴澎湃科技，他們在動物上觀察到，FAM171A2敲除可以抑制約20%多巴胺能神經元的死亡，使運動障礙好轉約60%。但疾病一旦啟動，完全的阻斷很難實現，他們現在正在努力延緩這一進程，盡可能延長患者高質量生活的時間。

如今，AI已被廣泛應用于科研。郁金泰向澎湃科技表示，AI改變了現有的研究模式，加速研究的推進。“比如在我們的研究中，FAM171A2蛋白結構未知，我們可以使用AI軟件去模擬FAM171A2和a-突觸核蛋白的結合位點，隨后我們用實驗驗證這些最有可能的結合位點。如果盲目猜測，或者一個一個位點去嘗試，就太耗時耗力了，也會增加很多花費。此外，我們基于這些位點，還進一步利用基于人工智能的虛擬篩選技術從7000多種小分子中篩選到了幾個候選分子，這個篩選過程大約半小時就完成了。然后，我們對這幾個小分子進行實驗驗證，最終得到了一個候選分子。如果一個個去嘗試，至少需要1-2年的時間?！?/p>

仍然有很多問題待解

對于郁金泰團隊來說，找到治療帕金森病的潛在化合物之后，仍然有很多問題待解。

“首先，我們發現的小分子是基于AI預測的FAM171A2和a-突觸核蛋白的結合位點，但是這個位點是否和真實結構一模一樣，很難確定。只有解析出來真實結構，才能篩選出更高治療效率的小分子，所以明確FAM171A2蛋白三維結構是我們現在正在進行的工作?！庇艚鹛┱f。

其次，這個小分子雖然呈現出了一定效果，但是它血腦屏障透過率低，也是需要解決的問題，是否可以改造它或者找出更好的小分子，也是他們正在努力的方向。除了小分子，研究團隊還在探索其他治療手段。

此外，這些藥物是否安全也是一個重要問題，“只有明確了FAM171A2生理功能，我們才能知道這些藥物是否可能會破壞人體正常功能。”郁金泰表示。