·研究人員認為其研究結果表明，限制tau在大腦中傳播可能足以延緩甚至阻止癡呆的發展。

第三例逃脫了阿爾茨海默病命運的病例出現了。雖然攜帶了阿爾茨海默病致病基因，但在預期的年齡范圍內卻沒有出現阿爾茨海默病癥狀。近日，《自然-醫學》（Nature Medicine）雜志記錄了這一罕見的阿爾茨海默病病例。據報道，此前僅有兩位患者同樣逃脫了阿爾茨海默病的命運。

自2011年以來，一項名為顯性遺傳阿爾茨海默病網絡（DIAN）的研究一直在跟蹤一個許多家庭成員都攜帶PSEN2基因突變的家庭。PSEN2基因突變導致大腦產生淀粉樣蛋白，淀粉樣蛋白又會聚積成粘性斑塊，導致神經退行性病變。一般而言，具有PSEN2基因突變的家庭成員總是在50歲左右患上阿爾茨海默病。然而在這個家庭中，一名男性雖然具有PSEN2基因突變，但在61歲時仍然認知功能完全，令研究人員震驚。這名男性的母親、母親13個兄弟姐妹中的11個也有相同的突變，他們所有人都在50歲左右患上癡呆癥。

更令研究人員震驚的是，CT顯示，這名男性的大腦中充滿了淀粉樣蛋白。目前，阿爾茨海默病的發病機制仍未被完全闡明，淀粉樣蛋白假說是最為主流的假說之一。該假說認為，淀粉樣蛋白的過多生產或不及時清除會導致大腦中形成淀粉樣蛋白斑塊，進而促進下游tau蛋白病理學的擴展，最終導致神經元功能失常和死亡。最近新上市的兩款阿爾茨海默病藥物都是基于這個假說開發。

研究人員發現，前述男子的大腦中沒有tau蛋白簇——另一種在神經元內形成纏結線的蛋白質。正電子發射斷層掃描（PET）掃描顯示，他有少量異常的tau蛋白，只在枕葉（參與視覺感知的大腦區域）區域，該區域通常不受阿爾茨海默病影響。

為了評估這名男性是否真的對阿爾茨海默病具有抵抗力，研究人員在十年的時間里對他進行了記憶測試和其他認知評估。他們發現，總的來說，該男子的測試成績正常，且多年來保持穩定。由于練習，一些測試的分數甚至上升了。

為什么會出現這樣的現象？研究人員發現，這名男子有九個基因變異，這些變異在他患有PSEN2突變和早期癡呆的親戚中不存在。其中6種變異體不直接與阿爾茨海默病相關，但參與與阿爾茨海默病相關的過程，例如神經炎癥和蛋白質折疊。

論文作者之一、美國華盛頓大學（University of Washington）的行為神經學家Jorge Llibre-Guerra懷疑，各種基因變異的結合、生活方式和環境因素，可能解釋了為什么前述男性抵抗癡呆癥的時間比他的直系親屬至少要長21年。與大多數阿爾茨海默病患者相比，這名男性大腦中的炎癥也較少，表明他的免疫系統對淀粉樣斑塊反應可能不強烈。

美國哈佛醫學院（Harvard Medical School）的臨床神經心理學家Yakeel Quiroz發現了另外兩個具有保護性突變的人，她說，這些發現與淀粉樣蛋白是阿爾茨海默病主要驅動因素的流行理論背道而馳。Quiroz的團隊正在與Llibre-Guerra團隊合作，研究這三個對遺傳性阿爾茨海默病有抵抗力的人之間的相似性。

Llibre-Guerra說，他們的研究結果表明，限制tau在大腦中傳播可能足以延緩甚至阻止癡呆的發展。針對早發性阿爾茨海默病患者的臨床試驗可能很快就會揭示這是否屬實：DIAN研究目前正在測試lecanemab（一種針對淀粉樣蛋白的抗體，2023年獲得美國食品藥品監督管理局批準上市）與攻擊tau蛋白的新型抗體聯合使用的效果。