·1999年，威爾遜已經(jīng)開展基因治療OTC缺乏癥的臨床試驗，一名18歲患者Jesse Gelsinger參與了試驗，但在接受治療后8天死亡。由于這名患者的死亡直接由基因治療引起，因此美國食品藥品監(jiān)督管理局在調(diào)查后終止了大量相關研究，并禁止威爾遜從事基因治療研究5年。該領域也因此沉寂了20余年。

當?shù)貢r間2025年1月9日，美國生物技術公司iECURE宣布，其用于治療鳥氨酸轉氨甲酰酶（OTC）缺乏癥的體內(nèi)基因編輯療法ECUR-506在首例嬰兒患者身上有效性和安全性良好。據(jù)稱，ECUR-506是首個在美國被批準用于嬰兒研究的體內(nèi)基因編輯療法。

據(jù)iECURE新聞稿，OTC缺乏癥是一種嚴重的罕見遺傳疾病，患者身體分解蛋白質(zhì)時產(chǎn)生的廢物——氨會在血液中累積。高水平的氨對大腦有毒。新生兒時期發(fā)病的OTC缺乏癥患者在出生后不久會出現(xiàn)高氨血癥的癥狀，包括嗜睡、吸吮能力差和嘔吐。如果不治療，這些癥狀可能迅速發(fā)展為癲癇發(fā)作、大腦損傷、昏迷甚至死亡。全球每年約有1000名嬰兒罹患此病。

將新生兒從第一次高氨血癥危象（HAC）中拯救出來通常需要透析和靜脈注射氨清除劑藥物。一旦嬰兒病情穩(wěn)定，就進行持續(xù)的醫(yī)療管理，包括氨清除劑和限制蛋白質(zhì)攝入。進行藥物治療后，仍可能發(fā)生額外的高血氨癥危象，因此臨床醫(yī)生建議患者在出生后第一年進行肝移植。雖然肝移植可以治愈OTC缺乏癥，但存在移植失敗的風險，長期使用免疫抑制也可能增加惡性腫瘤和感染風險。

iECURE開發(fā)的實驗性基因編輯療法通過兩個腺相關病毒（AAV）載體遞送。它包含兩個載體，一個載體遞送ARCUS核酸酶，目標是在已充分表征的PCSK9基因位點上進行基因編輯；另一個載體負責遞送所需的功能性OTC基因。ECUR-506可以在患者體內(nèi)編輯基因組，使用ARCUS核酸酶在安全位點切割DNA，然后讓病毒將正確基因的新拷貝導入。

根據(jù)iECURE披露的信息，接受試驗的男嬰在出生后第一周經(jīng)歷了高氨血癥危象，隨后確診為新生兒發(fā)病的OTC缺乏癥，并通過血液透析穩(wěn)定病情，同時接受標準的氨清除藥物和蛋白質(zhì)限制治療。3.5個月時，盡管遵循蛋白質(zhì)限制飲食并使用清除藥物，患者仍經(jīng)歷了高氨血癥危象。

男嬰6.5個月時，接受了最低劑量的ECUR-506單次輸注，總體耐受性良好。后4周的常規(guī)實驗室檢查中發(fā)現(xiàn)無癥狀性轉氨酶升高，六周時的肝活檢顯示急性T細胞炎性反應，通過免疫抑制治療后，8周時恢復正常。基于血清谷氨酰胺水平降低，患者開始逐步停用氨清除藥物，并在12周后完全停藥。與此同時，患者的蛋白質(zhì)攝入量增加至適齡水平，平均氨水平和血清谷氨酰胺水平保持正常，未再經(jīng)歷高氨血癥危機。如今該患者已經(jīng)轉入長期隨訪研究，持續(xù)監(jiān)測。iECURE稱，該患者的六個月數(shù)據(jù)將于2026年上半年發(fā)布。

需要注意的是，目前該試驗仍然處于非常早期的階段，樣本量僅為1。生物醫(yī)藥行業(yè)媒體Endpoints News在當?shù)貢r間2025年1月11日的報道中指出：療效的持久性仍是最大的未知數(shù)，而且iECUR尚未證實治療效果源于基因編輯融入嬰兒的基因組。安全性也可能依然是個問題——這名男嬰在接受輸注一個月后，出現(xiàn)了血液中肝酶水平急劇升高的情況。不過，在服用免疫抑制藥物后，他一個月內(nèi)就康復了。

ECUR-506由基因治療先驅詹姆斯·威爾遜（James Wilson）開發(fā)。1999年，威爾遜已經(jīng)開展基因治療OTC缺乏癥的臨床試驗，一名18歲患者Jesse Gelsinger參與了試驗，但在接受治療后8天死亡。由于這名患者的死亡直接由基因治療引起，因此美國食品藥品監(jiān)督管理局在調(diào)查后終止了大量相關研究，并禁止威爾遜從事基因治療研究5年。該領域也因此沉寂了20余年。