脊髓損傷是一種后果極為嚴(yán)重的創(chuàng)傷，也是臨床上常見的嚴(yán)重疾病。其治療一直是醫(yī)學(xué)難題，傳統(tǒng)的治療手段雖然能夠在一定程度上減輕癥狀，但未能在神經(jīng)功能方面取得根本改變。

近日，日本開發(fā)了一款治療脊髓損傷的間充質(zhì)干細(xì)胞療法，并推廣上市。然而，看似神奇的療效背后，卻遭到了國際專家的強烈反對。相關(guān)科研人員認(rèn)為，日本此舉為時過早，甚至應(yīng)阻斷該產(chǎn)品的銷售。這究竟是為什么呢？

干細(xì)胞療法快速通行

據(jù)《自然》報道稱，這種干細(xì)胞療法名為Stemirac，由日本大阪制藥公司Nipro和札幌醫(yī)科大學(xué)合作開發(fā)。

科研人員從40天內(nèi)發(fā)生脊髓損傷的患者骨髓中抽取了間充質(zhì)干細(xì)胞，并且在體外進(jìn)行細(xì)胞增殖，生成了大約5000萬至2億個細(xì)胞。然后使用靜脈注射的方法把間充質(zhì)干細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。

神奇的一幕出現(xiàn)了！在13位患者的臨床試驗中，其中12名病情都有所改善，在美國脊髓損傷協(xié)會的“損傷程度”認(rèn)證上至少提高了一個等級。更有一位癱瘓患者恢復(fù)了腳的移動能力。

該治療的發(fā)明者之一、札幌醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)外科醫(yī)生Osamu Honmour認(rèn)為，干細(xì)胞可能通過一系列機制修復(fù)脊髓損傷，包括減少炎癥和保護(hù)現(xiàn)有神經(jīng)元。他介紹說，一些注入的干細(xì)胞發(fā)育成神經(jīng)元，可以代替損傷中受損的神經(jīng)元。他們已經(jīng)在動物研究中證明了這些機制。

“我認(rèn)為這是非常安全的，最重要的一點是，它的效果是顯著和確定的。”Honmour說。

基于上述結(jié)果，日本批準(zhǔn)了該產(chǎn)品上市。雖然許多國家要求在治療方法上市之前需要對數(shù)百名患者進(jìn)行嚴(yán)格的臨床試驗，但是日本擁有快速跟蹤再生藥物開發(fā)的計劃，可批準(zhǔn)僅顯示療效的療法。不過，在未來7年里，該團(tuán)隊需要收集參與者的數(shù)據(jù)，并證明其有效性。

療效驗證疑點重重

然而，這樣的做法卻未得到國際同行的認(rèn)可。干細(xì)胞科學(xué)和脊髓損傷相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜壹娂姳硎荆@種靜脈注射療法的批準(zhǔn)是基于一項小規(guī)模、設(shè)計糟糕的臨床試驗，驗證其有效的證據(jù)嚴(yán)重不足。

首先，針對間充質(zhì)干細(xì)胞是否擁有轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元的功能就存在激烈的爭論。

“間充質(zhì)干細(xì)胞無法直接轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元，基本是在脊髓損傷的部位構(gòu)建出適宜的環(huán)境，通過分泌生長因子等促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞增長。” 中科院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所研究員鄒衛(wèi)國如是說。

美國加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校神經(jīng)學(xué)家Bruce Dobkin認(rèn)為，間充質(zhì)干細(xì)胞可以呈現(xiàn)神經(jīng)元的某些特征，比如表達(dá)一些相同的蛋白質(zhì)，但是作為神經(jīng)元發(fā)揮作用的可能性極小，輸入血液還有造成肺部血栓的風(fēng)險。

中科院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所研究員戴建武從事再生醫(yī)學(xué)研究已有近20年時間。他告訴《中國科學(xué)報》，通過靜脈注射的方式輸入間充質(zhì)干細(xì)胞，很難進(jìn)入脊髓組織，更無法轉(zhuǎn)化為神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行修復(fù)。此次研究從機理上就難以實現(xiàn)。

其次，顯示療效的臨床試驗僅基于13名參與者，沒有對照組和尚未公開試驗數(shù)據(jù)的做法更是加重了疑團(tuán)。

戴建武懷疑，此次實驗產(chǎn)生的療效與間充質(zhì)干細(xì)胞并無直接關(guān)系。“該實驗選取的是40天內(nèi)發(fā)生脊髓損傷的患者，我們將其定義為急性—亞急性脊髓損傷病人。脊髓損傷后存在休克期等因素，組織呈現(xiàn)癱瘓狀態(tài)，尚處在自發(fā)恢復(fù)期，無法準(zhǔn)確判定損傷程度。過了急性休克期，如果不是完全性損傷，組織會自發(fā)恢復(fù)。”

佛羅里達(dá)州邁阿密大學(xué)神經(jīng)外科醫(yī)生James Guest表示，雙盲研究是評估治療效果的黃金標(biāo)準(zhǔn)，然而由于特殊法規(guī)保護(hù)，日本跳過了這一步，這更加劇了療效的不確定性。

面對如此急速的上市，加州大學(xué)舊金山分校干細(xì)胞研究員Arnold Kriegstein表達(dá)了擔(dān)憂。一旦將治療藥物出售給患者，該團(tuán)隊將更難收集有效的證據(jù)，因為支付治療費用會增加患者對其效果的心理安慰。“從道義上講，向患者收取未經(jīng)證實、有風(fēng)險的治療費用是不合理的。”他說。

上市應(yīng)用任重道遠(yuǎn)

1月30日，《自然》發(fā)表題為“日本應(yīng)阻止干細(xì)胞銷售”的新聞，再度指責(zé)日本機構(gòu)的草率行為：“不受控制的試驗的模糊結(jié)果將使這種療法無限期地繼續(xù)使用。這對那些愿意嘗試這種療法的患者和其他正在進(jìn)行真正嚴(yán)格試驗的公司都是不公平的。”

“國際上對干細(xì)胞治療脊髓損傷的臨床研究大約有38例，但均未拿到產(chǎn)品注冊證。若想將干細(xì)胞作為藥品投入使用，不但臨床試驗周期漫長，更需要成百上千的病人進(jìn)行驗證。”戴建武認(rèn)為，日本研究人員僅基于13名患者的試驗就快速將產(chǎn)品上市，該行為太不穩(wěn)妥。

目前，我國的干細(xì)胞療法研究進(jìn)展顯著。戴建武介紹了團(tuán)隊最新提出的全橫斷脊髓損傷再生修復(fù)機制，可實現(xiàn)重建神經(jīng)突觸聯(lián)系以及內(nèi)源性或移植神經(jīng)細(xì)胞在損傷區(qū)形成神經(jīng)橋接重新溝通脊髓兩個斷端的神經(jīng)連接。

“我們用膠原蛋白纖維做成支架后，把間充質(zhì)干細(xì)胞或自體骨髓細(xì)胞放入受損部位，通過讓其分泌生長因子幫助神經(jīng)的修復(fù)和調(diào)節(jié)局部的炎癥反應(yīng)。實驗選取的大多是完全性損傷的患者，證明具有較好的療效，不過還需進(jìn)一步臨床驗證。”戴建武說。

專家建議，日本應(yīng)阻斷或者至少暫緩該產(chǎn)品的出售，并引進(jìn)一種更好和更透明的制度，盡可能通過對照試驗產(chǎn)生可靠的臨床療效數(shù)據(jù)，同時鼓勵國際醫(yī)學(xué)研究界在可行的情況下在科學(xué)出版物上對其廣泛開展評價。

（原題為《僅13人受試 未公開試驗數(shù)據(jù) 日干細(xì)胞療法上市引爭議》）