·咨詢公司弗若斯特沙利文預(yù)計(jì)，到2024年，抗過(guò)敏藥物的全球市場(chǎng)總規(guī)模將達(dá)到630億美元（約合人民幣4598億元），中國(guó)市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到82億美元（約合人民幣598億元）。目前，過(guò)敏性疾病的藥物市場(chǎng)仍然是一片“藍(lán)海”，國(guó)內(nèi)專注于自身免疫性疾病和過(guò)敏的創(chuàng)新藥企大約有20家。

噴嚏連天、淚流不止、皮膚發(fā)紅發(fā)癢、哮喘……全球約有20% - 30%的人群反復(fù)經(jīng)歷這些過(guò)敏癥狀。過(guò)敏的醫(yī)學(xué)名稱是“變態(tài)反應(yīng)”，當(dāng)一個(gè)人的免疫系統(tǒng)對(duì)過(guò)敏原（對(duì)大多數(shù)人無(wú)害的物質(zhì)）產(chǎn)生反應(yīng)時(shí)，就會(huì)發(fā)生過(guò)敏。過(guò)敏原多種多樣，包括塵螨、寵物、花粉、昆蟲(chóng)、蜱蟲(chóng)、霉菌、食物和藥物等。它是一種全身性的疾病，全身的各個(gè)器官都可能受影響。

由于環(huán)境污染及現(xiàn)代生活方式的轉(zhuǎn)變，本世紀(jì)初開(kāi)始，過(guò)敏的發(fā)病率一直呈上升趨勢(shì)。世界衛(wèi)生組織（WHO）將過(guò)敏列為21世紀(jì)重點(diǎn)研究和防治的三大疾病之一。對(duì)于制藥界來(lái)說(shuō)，它是一個(gè)空間廣闊的市場(chǎng)。

世界過(guò)敏組織（WAO）2011年發(fā)布的《過(guò)敏白皮書(shū)》（WAO White Book on Allergy）指出，全球約有3億人患有哮喘，2.2-5.2億人患有食物過(guò)敏，4億人患有過(guò)敏性鼻炎。中國(guó)疾病預(yù)防控制中心2023年發(fā)布的一項(xiàng)研究顯示，中國(guó)有40%的人受過(guò)敏性疾病困擾。咨詢公司弗若斯特沙利文預(yù)計(jì)，到2024年，抗過(guò)敏藥物的全球市場(chǎng)總規(guī)模將達(dá)到630億美元（約合人民幣4598億元），中國(guó)市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到82億美元（約合人民幣598億元）。

目前，過(guò)敏性疾病的藥物市場(chǎng)仍然是一片“藍(lán)海”，國(guó)內(nèi)專注于自身免疫性疾病和過(guò)敏的創(chuàng)新藥企大約有20家。2024年12月27日，天辰生物醫(yī)藥（蘇州）有限公司（以下簡(jiǎn)稱“天辰生物”）聯(lián)合創(chuàng)始人、總經(jīng)理劉恒博士在近期接受媒體采訪時(shí)也表示：“過(guò)敏是一個(gè)相對(duì)小而美的賽道，競(jìng)爭(zhēng)格局相對(duì)友好，卻又有很大的臨床需求。”

許多過(guò)敏無(wú)法通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療有效控制

WHO制訂的過(guò)敏性疾病規(guī)范化治療包括四個(gè)方面：特異性免疫治療、藥物治療、環(huán)境控制和患者健康教育。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院過(guò)敏反應(yīng)科祝戎飛曾撰文介紹，特異性免疫治療也稱脫敏治療，在臨床應(yīng)用已100余年。它是指將過(guò)敏原制成疫苗，給患者反復(fù)皮下注射或舌下含服，使患者對(duì)過(guò)敏原的耐受能力逐步增強(qiáng)。治療后，患者再次接觸過(guò)敏原時(shí)，不再產(chǎn)生過(guò)敏癥狀或過(guò)敏癥狀減輕。但是這類療法的周期需要3-5年。規(guī)范化的藥物治療可以有效減輕和控制過(guò)敏性炎癥。例如，治療過(guò)敏性鼻炎的鼻噴激素、治療哮喘的吸入性激素均為一線治療藥物。

直到今天，仍然有許多過(guò)敏患者的癥狀無(wú)法通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)療法得到有效控制。2024年4月，抗過(guò)敏藥物氯雷他定曾沖上熱搜，不少網(wǎng)友將其稱為“救命藥”。但是這類藥物并不能根治過(guò)敏。從過(guò)敏發(fā)生的原理來(lái)看，當(dāng)外來(lái)的過(guò)敏原進(jìn)入體內(nèi)，免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地將其視為敵人，釋放出大量免疫球蛋白E（IgE）及組胺等化學(xué)物質(zhì)，引發(fā)炎癥反應(yīng)。氯雷他定等抗組胺藥物是對(duì)癥治療。脫敏治療雖然作用更持久，但是耗時(shí)長(zhǎng)、費(fèi)用高、病人依從性不理想，導(dǎo)致治療效果不及預(yù)期，且中國(guó)目前只有針對(duì)塵螨和蒿屬花粉過(guò)敏相關(guān)制劑。

祝戎飛在文章中提到，針對(duì)過(guò)敏炎癥中的關(guān)鍵分子的生物靶向治療和小分子藥物治療，已成為目前過(guò)敏性疾病精準(zhǔn)治療的重要武器。比如針對(duì)過(guò)敏的抗IgE單克隆抗體，已被證實(shí)對(duì)于過(guò)敏性鼻炎、哮喘具有良好的療效和安全性。

全球范圍內(nèi)，第一代抗IgE單克隆抗體是奧馬珠單抗，由美國(guó)生物技術(shù)公司Tanox開(kāi)發(fā)。2003年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)其上市，用于治療過(guò)敏性哮喘，后陸續(xù)獲批被用于慢性自發(fā)性蕁麻疹、慢性鼻竇炎伴鼻息肉和食物過(guò)敏。 2017年8月，奧馬珠單抗（商品名：茁樂(lè)）獲中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于治療中重度過(guò)敏性哮喘，后來(lái)適應(yīng)證又拓展至慢性自發(fā)性蕁麻疹。奧馬珠單抗上市二十多年來(lái)，沒(méi)有更有效的迭代藥物出現(xiàn)。

天辰生物開(kāi)發(fā)了新一代抗IgE單克隆抗體——LP-003，并于2024年2月在美國(guó)過(guò)敏、哮喘和自免學(xué)會(huì)（AAAAI）年會(huì)上首次公開(kāi)了LP-003治療標(biāo)準(zhǔn)治療控制不佳的中重度季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示：LP-003組在花粉季峰值期間的鼻癥狀總分顯著低于安慰劑組，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相似。天辰生物此前新聞稿稱，這項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，100mg的LP-003與300mg的第一代抗IgE抗體藥效相當(dāng)。

劉恒在接受采訪時(shí)表示：“與已上市的抗IgE單克隆抗體產(chǎn)品相比，我們的產(chǎn)品‘親和力’（指藥物與受體結(jié)合的能力。親和力越大，藥物與受體結(jié)合得越緊密，藥效越強(qiáng)）提高了約800多倍，半衰期更長(zhǎng)，可以支持更長(zhǎng)期的給藥。無(wú)論是在中國(guó)還是美國(guó)，都存在比較顯著的依從性問(wèn)題，患者去醫(yī)院需要耗費(fèi)大量時(shí)間，所以我們希望做到每個(gè)季度給藥一次，甚至半年給藥一次。此外，這一代的藥物安全性更優(yōu)越。對(duì)于自免類藥物的使用，不論是醫(yī)生還是患者，最關(guān)心就是安全性。”

目前LP-003開(kāi)發(fā)進(jìn)度最快的適應(yīng)證是過(guò)敏性鼻炎，處于Ⅲ臨床試驗(yàn)階段，預(yù)計(jì)2025年年底或2026年年初，公司會(huì)跟CDE（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心）溝通，遞交Pre-BLA（預(yù)生物制品許可申請(qǐng)）。蕁麻疹和過(guò)敏性哮喘適應(yīng)證均處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，食物過(guò)敏適應(yīng)證也已經(jīng)獲批IND（新藥臨床研究申請(qǐng)）。

“過(guò)敏性鼻炎是個(gè)特別大的市場(chǎng)，雖然其中一部分患者無(wú)需治療，但對(duì)于需要治療的患者群體，現(xiàn)有治療手段僅有鼻噴激素、鼻噴抗組胺藥物和口服抗組胺藥物等。然而，上述治療手段對(duì)25%-35%的患者幾乎沒(méi)有效果。在中國(guó)的蕁麻疹治療指南上，前期是抗組胺藥物，之后是奧馬珠單抗，也有非常大的市場(chǎng)，尤其是在偏南方、偏濕熱的地方，蕁麻疹患者比較多，特別是女性患者。哮喘治療的手段較多，但是在吸入激素不能控制之后，目前的生物制劑仍然有創(chuàng)新的空間，尤其是患者的依從性、醫(yī)生對(duì)生物制劑的使用習(xí)慣有進(jìn)一步可擴(kuò)展的空間。”劉恒說(shuō)。

“即使是最大的藥廠也不可能把所有適應(yīng)證和所有候選藥物同時(shí)鋪開(kāi)推進(jìn)，總有一個(gè)優(yōu)先級(jí)。”劉恒告訴澎湃科技，“一般會(huì)從幾個(gè)維度考慮，一是臨床運(yùn)營(yíng)的難度，二是后端的商業(yè)化推廣計(jì)劃，還有公司匹配的資源。”公開(kāi)信息顯示，奧馬珠單抗的過(guò)敏性鼻炎適應(yīng)證已經(jīng)在日本獲批，表明IgE靶點(diǎn)在這個(gè)適應(yīng)證上的可行性，而且?jiàn)W馬珠單抗尚未在中國(guó)申請(qǐng)?jiān)撨m應(yīng)證。也就是說(shuō)，天辰生物的LP-003有望成為國(guó)內(nèi)抗IgE領(lǐng)域第一個(gè)用于該適應(yīng)癥的創(chuàng)新藥，將填補(bǔ)臨床空白。

有藥可治的疾病不到10%

據(jù)劉恒介紹，天辰生物的聯(lián)合創(chuàng)始人孫乃超博士，此前是Tanox的聯(lián)合創(chuàng)始人，也是奧馬珠單抗的主要發(fā)明人之一。

LP-003的研發(fā)過(guò)程會(huì)因?yàn)閵W馬珠單抗的開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)而變得更容易嗎？“從小分子化合物的角度來(lái)說(shuō)，可能你有一個(gè)母核，就可以不停地完善。從抗體的角度來(lái)說(shuō)，你的抗體序列可能是全新的，并不是在原來(lái)的抗體序列上做優(yōu)化。你可能得重新、從頭設(shè)計(jì)一個(gè)。”劉恒說(shuō)，開(kāi)發(fā)新一代的抗體藥物和開(kāi)發(fā)全新的抗體藥物面對(duì)的是兩種不同的困境，“全球第一面對(duì)的問(wèn)題可能是沒(méi)有人接受，大家都不理解。但如果要做下一代超越前者的人，提高的每一步會(huì)更艱難。”“如果你面對(duì)的是一個(gè)龐大的項(xiàng)目，首先要把它拆分成許多小的、可操作的任務(wù)，再將這些任務(wù)細(xì)化到每天或每段時(shí)間能完成的具體工作。”

天辰生物的另一個(gè)管線（藥物開(kāi)發(fā)項(xiàng)目）是LP-005——一種雙功能補(bǔ)體抑制劑，這也是孫乃超在Tanox時(shí)期就開(kāi)始研發(fā)的技術(shù)。目前，該項(xiàng)目針對(duì)陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿的開(kāi)發(fā)已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)。補(bǔ)體系統(tǒng)（Complement System）是免疫系統(tǒng)的一部分，可以增強(qiáng)（補(bǔ)充）抗體和噬菌體細(xì)胞清除病原體和受損細(xì)胞，促進(jìn)炎癥攻擊病原體細(xì)胞膜。補(bǔ)體能發(fā)揮保護(hù)作用，也可能帶來(lái)嚴(yán)重的負(fù)面效果。補(bǔ)體系統(tǒng)的過(guò)度激活或抑制在多種類疾病的發(fā)病機(jī)制中扮演了重要角色。

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿是一種罕見(jiàn)病，其發(fā)生源于細(xì)胞表面的保護(hù)蛋白CD55和CD59缺失，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)開(kāi)始攻擊自己的紅細(xì)胞，尿液就會(huì)變成像類似醬油的顏色。

研發(fā)罕見(jiàn)病藥物的藥企會(huì)面臨的一個(gè)共同問(wèn)題是投入巨大，后續(xù)的商業(yè)化收益可能無(wú)法覆蓋成本。但劉恒認(rèn)為，陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿的發(fā)生機(jī)理特別清晰，“人類的疾病大概有6000多種，有藥可治的疾病不到10%，在這些可治療的疾病中，很多藥物的作用機(jī)理都不清晰。對(duì)于藥物開(kāi)發(fā)來(lái)說(shuō)，作用機(jī)理清晰是一件非常難得的事。”

據(jù)悉，2024年9月，天辰生物宣布完成近億元B2輪融資，由啟明創(chuàng)投領(lǐng)投，現(xiàn)有股東追加投資。制藥界曾流傳著“雙十定律”，即一款藥物的成功上市需要十年時(shí)間、十億美元，如今制藥的成本已經(jīng)遠(yuǎn)超“雙十定律”。“對(duì)全球任何一家生物科技公司來(lái)說(shuō)，融資是‘生命線’，公司的首要任務(wù)就是生存下去，并盡快實(shí)現(xiàn)第一個(gè)盈虧平衡點(diǎn)。”劉恒說(shuō)。

參考資料：

1.Jinyi Wang, Mingwei Sun, Guoxing Li, Dapeng Yin, Chi Hu, Jinfang Sun. The Spectrum and Age-Sex Patterns Among Outpatients with Allergic Diseases — Yichang City, Hubei Province, China, 2018–2021[J]. China CDC Weekly, 2023, 5(31): 681-686.

2.https://mp.weixin.qq.com/s/H7x_rqfBFYSNGZODRr1qSA

3.https://baijiahao.baidu.com/s？id=1732711674005056295&wfr=spider&for=pc