·咨詢公司弗若斯特沙利文預(yù)計(jì)，到2024年，抗過敏藥物的全球市場總規(guī)模將達(dá)到630億美元（約合人民幣4598億元），中國市場規(guī)模將達(dá)到82億美元（約合人民幣598億元）。目前，過敏性疾病的藥物市場仍然是一片“藍(lán)海”，國內(nèi)專注于自身免疫性疾病和過敏的創(chuàng)新藥企大約有20家。

噴嚏連天、淚流不止、皮膚發(fā)紅發(fā)癢、哮喘……全球約有20% - 30%的人群反復(fù)經(jīng)歷這些過敏癥狀。過敏的醫(yī)學(xué)名稱是“變態(tài)反應(yīng)”，當(dāng)一個(gè)人的免疫系統(tǒng)對過敏原（對大多數(shù)人無害的物質(zhì)）產(chǎn)生反應(yīng)時(shí)，就會(huì)發(fā)生過敏。過敏原多種多樣，包括塵螨、寵物、花粉、昆蟲、蜱蟲、霉菌、食物和藥物等。它是一種全身性的疾病，全身的各個(gè)器官都可能受影響。

由于環(huán)境污染及現(xiàn)代生活方式的轉(zhuǎn)變，本世紀(jì)初開始，過敏的發(fā)病率一直呈上升趨勢。世界衛(wèi)生組織（WHO）將過敏列為21世紀(jì)重點(diǎn)研究和防治的三大疾病之一。對于制藥界來說，它是一個(gè)空間廣闊的市場。

世界過敏組織（WAO）2011年發(fā)布的《過敏白皮書》（WAO White Book on Allergy）指出，全球約有3億人患有哮喘，2.2-5.2億人患有食物過敏，4億人患有過敏性鼻炎。中國疾病預(yù)防控制中心2023年發(fā)布的一項(xiàng)研究顯示，中國有40%的人受過敏性疾病困擾。咨詢公司弗若斯特沙利文預(yù)計(jì)，到2024年，抗過敏藥物的全球市場總規(guī)模將達(dá)到630億美元（約合人民幣4598億元），中國市場規(guī)模將達(dá)到82億美元（約合人民幣598億元）。

目前，過敏性疾病的藥物市場仍然是一片“藍(lán)?！?，國內(nèi)專注于自身免疫性疾病和過敏的創(chuàng)新藥企大約有20家。2024年12月27日，天辰生物醫(yī)藥（蘇州）有限公司（以下簡稱“天辰生物”）聯(lián)合創(chuàng)始人、總經(jīng)理劉恒博士在近期接受媒體采訪時(shí)也表示：“過敏是一個(gè)相對小而美的賽道，競爭格局相對友好，卻又有很大的臨床需求。”

許多過敏無法通過標(biāo)準(zhǔn)治療有效控制

WHO制訂的過敏性疾病規(guī)范化治療包括四個(gè)方面：特異性免疫治療、藥物治療、環(huán)境控制和患者健康教育。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院過敏反應(yīng)科祝戎飛曾撰文介紹，特異性免疫治療也稱脫敏治療，在臨床應(yīng)用已100余年。它是指將過敏原制成疫苗，給患者反復(fù)皮下注射或舌下含服，使患者對過敏原的耐受能力逐步增強(qiáng)。治療后，患者再次接觸過敏原時(shí)，不再產(chǎn)生過敏癥狀或過敏癥狀減輕。但是這類療法的周期需要3-5年。規(guī)范化的藥物治療可以有效減輕和控制過敏性炎癥。例如，治療過敏性鼻炎的鼻噴激素、治療哮喘的吸入性激素均為一線治療藥物。

直到今天，仍然有許多過敏患者的癥狀無法通過標(biāo)準(zhǔn)療法得到有效控制。2024年4月，抗過敏藥物氯雷他定曾沖上熱搜，不少網(wǎng)友將其稱為“救命藥”。但是這類藥物并不能根治過敏。從過敏發(fā)生的原理來看，當(dāng)外來的過敏原進(jìn)入體內(nèi)，免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地將其視為敵人，釋放出大量免疫球蛋白E（IgE）及組胺等化學(xué)物質(zhì)，引發(fā)炎癥反應(yīng)。氯雷他定等抗組胺藥物是對癥治療。脫敏治療雖然作用更持久，但是耗時(shí)長、費(fèi)用高、病人依從性不理想，導(dǎo)致治療效果不及預(yù)期，且中國目前只有針對塵螨和蒿屬花粉過敏相關(guān)制劑。

祝戎飛在文章中提到，針對過敏炎癥中的關(guān)鍵分子的生物靶向治療和小分子藥物治療，已成為目前過敏性疾病精準(zhǔn)治療的重要武器。比如針對過敏的抗IgE單克隆抗體，已被證實(shí)對于過敏性鼻炎、哮喘具有良好的療效和安全性。

全球范圍內(nèi)，第一代抗IgE單克隆抗體是奧馬珠單抗，由美國生物技術(shù)公司Tanox開發(fā)。2003年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)其上市，用于治療過敏性哮喘，后陸續(xù)獲批被用于慢性自發(fā)性蕁麻疹、慢性鼻竇炎伴鼻息肉和食物過敏。 2017年8月，奧馬珠單抗（商品名：茁樂）獲中國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于治療中重度過敏性哮喘，后來適應(yīng)證又拓展至慢性自發(fā)性蕁麻疹。奧馬珠單抗上市二十多年來，沒有更有效的迭代藥物出現(xiàn)。

天辰生物開發(fā)了新一代抗IgE單克隆抗體——LP-003，并于2024年2月在美國過敏、哮喘和自免學(xué)會(huì)（AAAAI）年會(huì)上首次公開了LP-003治療標(biāo)準(zhǔn)治療控制不佳的中重度季節(jié)性過敏性鼻炎患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示：LP-003組在花粉季峰值期間的鼻癥狀總分顯著低于安慰劑組，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相似。天辰生物此前新聞稿稱，這項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，100mg的LP-003與300mg的第一代抗IgE抗體藥效相當(dāng)。

劉恒在接受采訪時(shí)表示：“與已上市的抗IgE單克隆抗體產(chǎn)品相比，我們的產(chǎn)品‘親和力’（指藥物與受體結(jié)合的能力。親和力越大，藥物與受體結(jié)合得越緊密，藥效越強(qiáng)）提高了約800多倍，半衰期更長，可以支持更長期的給藥。無論是在中國還是美國，都存在比較顯著的依從性問題，患者去醫(yī)院需要耗費(fèi)大量時(shí)間，所以我們希望做到每個(gè)季度給藥一次，甚至半年給藥一次。此外，這一代的藥物安全性更優(yōu)越。對于自免類藥物的使用，不論是醫(yī)生還是患者，最關(guān)心就是安全性?！?/p>

目前LP-003開發(fā)進(jìn)度最快的適應(yīng)證是過敏性鼻炎，處于Ⅲ臨床試驗(yàn)階段，預(yù)計(jì)2025年年底或2026年年初，公司會(huì)跟CDE（國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心）溝通，遞交Pre-BLA（預(yù)生物制品許可申請）。蕁麻疹和過敏性哮喘適應(yīng)證均處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，食物過敏適應(yīng)證也已經(jīng)獲批IND（新藥臨床研究申請）。

“過敏性鼻炎是個(gè)特別大的市場，雖然其中一部分患者無需治療，但對于需要治療的患者群體，現(xiàn)有治療手段僅有鼻噴激素、鼻噴抗組胺藥物和口服抗組胺藥物等。然而，上述治療手段對25%-35%的患者幾乎沒有效果。在中國的蕁麻疹治療指南上，前期是抗組胺藥物，之后是奧馬珠單抗，也有非常大的市場，尤其是在偏南方、偏濕熱的地方，蕁麻疹患者比較多，特別是女性患者。哮喘治療的手段較多，但是在吸入激素不能控制之后，目前的生物制劑仍然有創(chuàng)新的空間，尤其是患者的依從性、醫(yī)生對生物制劑的使用習(xí)慣有進(jìn)一步可擴(kuò)展的空間。”劉恒說。

“即使是最大的藥廠也不可能把所有適應(yīng)證和所有候選藥物同時(shí)鋪開推進(jìn)，總有一個(gè)優(yōu)先級?！眲⒑愀嬖V澎湃科技，“一般會(huì)從幾個(gè)維度考慮，一是臨床運(yùn)營的難度，二是后端的商業(yè)化推廣計(jì)劃，還有公司匹配的資源。”公開信息顯示，奧馬珠單抗的過敏性鼻炎適應(yīng)證已經(jīng)在日本獲批，表明IgE靶點(diǎn)在這個(gè)適應(yīng)證上的可行性，而且奧馬珠單抗尚未在中國申請?jiān)撨m應(yīng)證。也就是說，天辰生物的LP-003有望成為國內(nèi)抗IgE領(lǐng)域第一個(gè)用于該適應(yīng)癥的創(chuàng)新藥，將填補(bǔ)臨床空白。

有藥可治的疾病不到10%

據(jù)劉恒介紹，天辰生物的聯(lián)合創(chuàng)始人孫乃超博士，此前是Tanox的聯(lián)合創(chuàng)始人，也是奧馬珠單抗的主要發(fā)明人之一。

LP-003的研發(fā)過程會(huì)因?yàn)閵W馬珠單抗的開發(fā)經(jīng)驗(yàn)而變得更容易嗎？“從小分子化合物的角度來說，可能你有一個(gè)母核，就可以不停地完善。從抗體的角度來說，你的抗體序列可能是全新的，并不是在原來的抗體序列上做優(yōu)化。你可能得重新、從頭設(shè)計(jì)一個(gè)?！眲⒑阏f，開發(fā)新一代的抗體藥物和開發(fā)全新的抗體藥物面對的是兩種不同的困境，“全球第一面對的問題可能是沒有人接受，大家都不理解。但如果要做下一代超越前者的人，提高的每一步會(huì)更艱難?！薄叭绻忝鎸Φ氖且粋€(gè)龐大的項(xiàng)目，首先要把它拆分成許多小的、可操作的任務(wù)，再將這些任務(wù)細(xì)化到每天或每段時(shí)間能完成的具體工作。”

天辰生物的另一個(gè)管線（藥物開發(fā)項(xiàng)目）是LP-005——一種雙功能補(bǔ)體抑制劑，這也是孫乃超在Tanox時(shí)期就開始研發(fā)的技術(shù)。目前，該項(xiàng)目針對陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿的開發(fā)已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)。補(bǔ)體系統(tǒng)（Complement System）是免疫系統(tǒng)的一部分，可以增強(qiáng)（補(bǔ)充）抗體和噬菌體細(xì)胞清除病原體和受損細(xì)胞，促進(jìn)炎癥攻擊病原體細(xì)胞膜。補(bǔ)體能發(fā)揮保護(hù)作用，也可能帶來嚴(yán)重的負(fù)面效果。補(bǔ)體系統(tǒng)的過度激活或抑制在多種類疾病的發(fā)病機(jī)制中扮演了重要角色。

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿是一種罕見病，其發(fā)生源于細(xì)胞表面的保護(hù)蛋白CD55和CD59缺失，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)開始攻擊自己的紅細(xì)胞，尿液就會(huì)變成像類似醬油的顏色。

研發(fā)罕見病藥物的藥企會(huì)面臨的一個(gè)共同問題是投入巨大，后續(xù)的商業(yè)化收益可能無法覆蓋成本。但劉恒認(rèn)為，陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿的發(fā)生機(jī)理特別清晰，“人類的疾病大概有6000多種，有藥可治的疾病不到10%，在這些可治療的疾病中，很多藥物的作用機(jī)理都不清晰。對于藥物開發(fā)來說，作用機(jī)理清晰是一件非常難得的事?！?/p>

據(jù)悉，2024年9月，天辰生物宣布完成近億元B2輪融資，由啟明創(chuàng)投領(lǐng)投，現(xiàn)有股東追加投資。制藥界曾流傳著“雙十定律”，即一款藥物的成功上市需要十年時(shí)間、十億美元，如今制藥的成本已經(jīng)遠(yuǎn)超“雙十定律”?！皩θ蛉魏我患疑锟萍脊緛碚f，融資是‘生命線’，公司的首要任務(wù)就是生存下去，并盡快實(shí)現(xiàn)第一個(gè)盈虧平衡點(diǎn)?！眲⒑阏f。

參考資料：

1.Jinyi Wang, Mingwei Sun, Guoxing Li, Dapeng Yin, Chi Hu, Jinfang Sun. The Spectrum and Age-Sex Patterns Among Outpatients with Allergic Diseases — Yichang City, Hubei Province, China, 2018–2021[J]. China CDC Weekly, 2023, 5(31): 681-686.

2.https://mp.weixin.qq.com/s/H7x_rqfBFYSNGZODRr1qSA

3.https://baijiahao.baidu.com/s？id=1732711674005056295&wfr=spider&for=pc