一筆是最高近10億美元的收購案，一筆是最高超30億美元的產(chǎn)品授權(quán)交易，兩天兩筆高額跨境交易讓國產(chǎn)雙抗藥物成為討論度最高的行業(yè)話題。

11月14日晚間，全球知名跨國藥企巨頭默沙東宣布引進禮新醫(yī)藥PD-1/VEGF雙抗LM-299的全球權(quán)益。根據(jù)協(xié)議，禮新醫(yī)藥將獲得5.88億美元的首付款，基于LM-299多項適應(yīng)證的技術(shù)轉(zhuǎn)讓、開發(fā)、獲批和商業(yè)化進展，禮新醫(yī)藥還將獲得最高27億美元的里程碑付款。由此計算，這筆交易潛在最高總金額達到32.88億美元。

就在默沙東官宣上述消息的前一天，11月13日，德國mRNA巨頭百歐恩泰（BioNTech）官宣收購國內(nèi)的普米斯生物技術(shù)公司（簡稱“普米斯”），收購價格最高近10億美元。這起收購案的核心資產(chǎn)也是一款抗PD-L1/VEGF雙抗產(chǎn)品。

繼2024年初多項跨境醫(yī)藥交易指向的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）之后，雙抗也在真金白銀的交易中成為擁有“潑天富貴”的明星品種。

雙抗是什么？千億市場誰在布局？

雙抗的全稱是雙特異性抗體，最早于1960年就被提出，直到近一二十年，隨著免疫學等領(lǐng)域的快速發(fā)展，雙抗產(chǎn)品才在全球醫(yī)藥行業(yè)逐漸受到更多關(guān)注。2020年，知名科學期刊Nature發(fā)文提到，雙抗有望引領(lǐng)著第四次制藥業(yè)革命。

相較于前些年大火的PD-1/PD-L1單抗藥物，雙抗藥物可以發(fā)揮兩種靶點的協(xié)同作用，發(fā)揮出更強的療效的同時，減少藥物的副作用，已應(yīng)用于腫瘤、眼科、自身免疫等多種疾病領(lǐng)域。

近期官宣跨境交易涉及的雙抗腫瘤藥指向的是PD-（L）1和VEGF兩大熱門靶點。來自默沙東的全球“藥王”K藥、百時美施貴寶旗下的O藥，以及恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗、百濟神州的替雷利珠單抗等均屬于PD-（L）1抑制劑，基本原理就是阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，不直接攻擊癌細胞，通過激活人體自身免疫系統(tǒng)就能達到抗擊腫瘤的目標，屬于免疫療法；VEGF是血管內(nèi)皮生長因子，VEGF抑制劑則可以通過抑制腫瘤血管生成，阻斷腫瘤血液供應(yīng)，從而達到抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移的目的。

PD-（L）1/VEGF雙抗藥物則有望發(fā)揮免疫治療和抗血管治療的雙重作用，達到更強的抗癌效果。據(jù)禮新醫(yī)藥官方資料，LM-299處于臨床I期階段，具備同類最佳的潛力。前期研究已證實，LM-299能夠有效抑制PD-1和VEGF信號通路，從而增強抗腫瘤效果。

來源：東吳證券研報

據(jù)Market.us數(shù)據(jù)，全球雙抗藥物市場規(guī)模預(yù)計從2024年到2033年將以37.5%的復合年增長率增長，至2033年市場規(guī)模將達到約1926億美元。雙抗藥物潛在的千億市場，羅氏、安進、強生等跨國藥企以及康方生物、信達生物、中國生物制藥等國內(nèi)創(chuàng)新藥企均有布局，部分潛力已經(jīng)直接體現(xiàn)在銷售額上。

根據(jù)羅氏10月發(fā)布的2024年三季報，今年第三季度貢獻銷售收入排名第一的產(chǎn)品是眼科產(chǎn)品法瑞西單抗注射液，銷售額為28.16億瑞士法郎，約合231億元，增長79%。法瑞西單抗正是一款VEGF-A/Ang2雙抗產(chǎn)品，于2021年1月獲美國食品藥品管理局批準，是眼科領(lǐng)域的首個雙抗。今年10月14日，羅氏制藥中國也宣布，該藥已在華獲批三大眼底疾病適應(yīng)證。

中國創(chuàng)新藥企方面，康方生物有兩款雙抗藥物，分別是依沃西（PD-1/VEGF雙抗）和卡度尼利（PD-1/CTLA-4雙抗），均已實現(xiàn)商業(yè)化。2024年半年報顯示，卡度尼利產(chǎn)品收入7.06億元，同比增長6.5%。今年5月獲批上市的公司第二個全球首創(chuàng)新藥依沃西收入1.03億元。

值得一提的是，雙抗與ADC聯(lián)合起來的“雙抗ADC”也受到行業(yè)關(guān)注，這類藥物由雙抗體、毒素和連接子組成，結(jié)合“雙抗”和ADC藥物的優(yōu)勢，有望達到更好的治療效果。百利天恒、康寧杰瑞等國內(nèi)藥企也有布局。

據(jù)2024年半年報，百利天恒的EGFR×HER3雙抗ADCBL-B01D1正在中國和美國進行超過20項臨床試驗，包括評估單藥用于癌癥后線治療的7個三期臨床試驗?？祵幗苋鸬腏SKN033由JSKN003和恩沃利單抗（KN035）組成，其中JSKN003是HER2雙抗ADC，是全球首個抗體偶聯(lián)藥物和免疫檢查點抑制劑的高濃度皮下注射復方制劑。據(jù)康寧杰瑞11月11日公布的資料，目前，該藥正在澳大利亞開展用于治療HER2表達晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤的I/II期臨床研究。

國產(chǎn)雙抗為何受歡迎？

在近期的兩筆交易之前，國產(chǎn)雙抗藥物已經(jīng)多次出現(xiàn)在跨境交易中。

默沙東手握全球“藥王”K藥，2023年這一單品的全球收入超過250億美元，但隨著“專利懸崖”逼近，市場競爭可以預(yù)見地將大大激烈，默沙東也不得不著手尋找下一個重磅產(chǎn)品。來自中國創(chuàng)新的ADC和雙抗均進入默沙東的視野。同樣是作為買方，今年8月，默沙東宣布，同潤生物醫(yī)藥達成最終協(xié)議，默沙東將通過子公司收購用于治療B細胞相關(guān)疾病的在研CD3/CD19雙抗CN201，獲得該藥的全部全球權(quán)益。這筆交易的首付款為7億美元，基于開發(fā)和獲批相關(guān)進展，同潤還有望獲得最高6億美元的里程碑付款。

對于默沙東與禮新醫(yī)藥的授權(quán)交易，默沙東實驗室總裁李耀廸表示：“我們持續(xù)尋找機會，擴大并豐富我們的腫瘤在研管線，覆蓋差異化機制和多種療法。該協(xié)議擴充了默沙東日益壯大的腫瘤管線，我們期待快速嚴謹?shù)赝七MLM-299的開發(fā)，滿足患者需求。”

看上中國雙抗藥物的不只默沙東。2022年，康方生物與美國Summit Therapeutics就依沃西的全球開發(fā)達成合作，首付款5億美元，交易潛在最高總金額達到50億美元，刷新了當時中國創(chuàng)新藥授權(quán)交易總金額的最高紀錄。也是靠這筆交易，康方生物的2023年業(yè)績實現(xiàn)扭虧。

今年5月，康方生物宣布，依沃西單藥對比帕博利珠（K藥）單藥一線治療PD-L1表達陽性的NSCLC（非小細胞肺癌）的III期臨床試驗獲得決定性勝出陽性結(jié)果，達到PFS（無進展生存期）主要研究終點，具有統(tǒng)計學顯著意義和重大臨床獲益。康方生物稱，這是全球首個及唯一單藥對照K藥取得陽性結(jié)果的III期臨床試驗。當時，中國雙抗頭對頭“打敗”K藥也在國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)引起極大的討論。

對于康方的研究數(shù)據(jù)，據(jù)外媒此前報道，默沙東高管在接受媒體采訪時表示，這對于患者來說是好消息，K藥在許多VEGF抑制劑研究中顯示出積極的PFS結(jié)果，但想在總生存期（OS）方面取得突破，仍面臨一定的挑戰(zhàn)，患者、監(jiān)管機構(gòu)等更關(guān)注OS。有意思的是，如今，默沙東也購買了一款同康方生物同靶點的中國雙抗藥物。

有業(yè)內(nèi)人士認為，是康方生物的積極研究數(shù)據(jù)讓國際市場看到了中國雙抗藥物的潛力，無形中促進了國產(chǎn)雙抗藥物的授權(quán)交易。也有醫(yī)藥從業(yè)人員認為，康方生物的依沃西也在尋求美國上市，一旦成功，國產(chǎn)同類雙抗的價值或?qū)⑦M一步提升。對于默沙東這樣的買方而言，此時出手收購國產(chǎn)雙抗，性價比可能更高。對于賣方，也就是中國創(chuàng)新藥企來說，與跨國藥企的交易是對其創(chuàng)新能力的有力證明，而在當下的資本環(huán)境下，授權(quán)交易更是其獲得持續(xù)發(fā)展的重要方式。

值得關(guān)注的是，2024年醫(yī)保談判也有4款雙抗藥物在初審名單，包括康方生物的依沃西和卡度尼利，以及百濟神州的貝林妥、羅氏的法瑞西。四款雙抗能否通過醫(yī)保談判進入醫(yī)保，如果進入降幅能有多大，均是行業(yè)關(guān)注的問題。