慢性壓力是抑郁癥的主要危險因素，是導(dǎo)致殘疾和自殺的主要原因。由于目前的抗抑郁藥起效緩慢，具有常見的副作用，并且僅對少數(shù)患者有效。因此需要確定其他速效途徑，以獨立于已知信號（如5-羥色胺能和谷氨酸能信號傳導(dǎo)）的方式快速改善應(yīng)激和抑郁癥狀。

2024年10月21日，耶拿大學(xué)醫(yī)院人類遺傳學(xué)研究所Olivia Engmann教授團隊在Molecular psychiatry發(fā)表題為 Npbwr1 signaling mediates fast antidepressant action的論文，該文章進一步揭示咖啡因通過改變神經(jīng)肽NPB和NPW受體Npbwr1發(fā)揮快速抗抑郁效果，進一步豐富了咖啡因發(fā)揮抗抑郁作用的機制。該文章表明在長期應(yīng)激小鼠的伏隔核中以及被診斷為抑郁癥的患者死后，Npbwr1有所增加。微注射 Npbwr1的合成拮抗劑 CYM50769 可迅速改善抑郁樣行為癥狀并改變 BDNF 水平。CYM50769 具有選擇性且耐受性良好，單劑量給藥后效果長達(dá) 7 天。總之，這些發(fā)現(xiàn)促進了對情緒和慢性壓力的理解，值得進一步研究 CYM50769 作為潛在的速效抗抑郁藥。

Npbwr1因慢性壓力而增加，在抑郁癥患者中升高，而咖啡因迅速降低

該課題組2020年發(fā)表在神經(jīng)藥理學(xué)雜志的文章觀察到在NAc 中發(fā)現(xiàn)了一個晝夜信號級聯(lián)反應(yīng)，它通過 T75-DARPP-32：CLOCK/BMAL1 相互作用介導(dǎo)咖啡因?qū)η榫w的影響。為了確定可能與情緒和相關(guān)疾病相關(guān)的咖啡因的遺傳下游靶標(biāo)，我們對雄性野生型 （WT） 和 T75A-DARPP-32 小鼠的 NAc 組織進行了 RNA 測序，發(fā)現(xiàn)改變的轉(zhuǎn)錄本屬于多種細(xì)胞信號通路，包括神經(jīng)元系統(tǒng)、突觸后組織和血管通透性的負(fù)調(diào)節(jié)。其中，Npbwr1在 WT 小鼠中被咖啡因改變。鑒于咖啡因?qū)η榫w的影響，我們在 CVS（CVS 包括 21 天的日常壓力，包括 1 小時的管約束、1 小時的尾部懸吊或 1 小時內(nèi)的 100 次隨機輕度電擊）模型中測試了它的效果。作者評估了慢性應(yīng)激是否可能與Npbwr1水平改變有關(guān)，CVS 后Npbwr1的表達(dá)在兩性中均增加，但在女性中效果更為明顯。此外，CVS 后 NPBWR1 蛋白水平升高。接下來，作者檢查了抑郁癥患者死后NPBWR1水平是否受到影響。NPBWR1的轉(zhuǎn)錄在男女抑郁癥患者死后組織的 NAc 中增加。這些數(shù)據(jù)表明Npbwr1與情緒和抑郁有關(guān)。

Npbwr1過表達(dá)影響樹突棘、BDNF 和應(yīng)激誘導(dǎo)的行為

為了研究Npbwr1是否與壓力相關(guān)的形態(tài)學(xué)和行為有因果關(guān)系，作者構(gòu)建了在 NAc 中過表達(dá) （OE） 或敲低 （KD）Npbwr1的轉(zhuǎn)基因 AAV，并且后續(xù)實驗在雌鼠中開展。NAc 中的OE-Npbwr1不會影響體重、轉(zhuǎn)棒實驗中的運動運動能力或曠場實驗中的焦慮行為。但Npbwr1 的 OE 誘導(dǎo)了慢性應(yīng)激對行為和樹突棘密度的影響。OE-Npbwr1減少了強迫游泳實驗中的逃跑行為，減少了飛濺實驗梳理毛發(fā)的時間，并減少了糖水消耗實驗中消耗的蔗糖溶液與水的量。接下來，作者進一步探究Npbwr1下游信號，作者對注射了OE-Npbwr1AAV 或表達(dá) GFP 的對照的 NAc 組織進行了 RNA 測序。令人驚訝的是，只有 7 個基因發(fā)生了改變。其中，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 （BDNF） 被選中進行進一步研究，因為它與抑郁癥和抗抑郁反應(yīng)高度相關(guān)。

敲低Npbwr1阻斷了 CVS 對行為和樹突棘的影響

為了探究Npbwr1對應(yīng)效應(yīng)的雙向作用，作者進一步在CSV模型中敲低Npbwr1，KD-Npbwr1同樣不會影響體重以及轉(zhuǎn)棒和曠場實驗中的運動能力。KD-Npbwr1減少了CVS 誘導(dǎo)的強迫游泳測試中不動時間和樹突狀棘形態(tài)變化，特別是包含頸部的棘。此外，CVS 減少了累積頭部直徑，KD-Npbwr1可以挽救這一現(xiàn)象。總之，這些數(shù)據(jù)進一步證明了 Npbwr1 的長期變化與抑郁相關(guān)癥狀之間的因果關(guān)系。

Npbwr1配體的顯微注射可迅速改變抑郁樣行為

為了解決Npbwr1通路的快速起效問題，作者將配體顯微注射到 NAc 中，這些配體可以激活（神經(jīng)肽 B、NPB）或抑制 （CYM50769）Npbwr1。CYM50769 和 NPB分別改變了 NAc 中的BDNF水平,NPB激活Npbwr1可顯著降低BDNF水平，而CYM50769抑制Npbwr1則顯著增加BDNF水平，值得注意的是，單次注射 CYM50769 后 7 天，BDNF仍然發(fā)生變化。接下來，作者測試了Npbwr1活性對抑郁樣行為的快速影響。小鼠接受 CVS 并在最后一次應(yīng)激誘導(dǎo)后接受 1 nM NPB 和 1 μM CYM50769。在 24 小時后進行行為測試。我們觀察到，在強迫游泳、飛濺實驗和蔗糖偏好實驗中，NPB 加重了野生型小鼠的抑郁樣行為，同時沒有進一步增強 CVS 的行為影響。相比之下，CYM50769 對野生型小鼠沒有影響。然而，在所有測試中，CYM50769迅速挽救了 CVS 誘導(dǎo)的抑郁樣行為癥狀。

這些數(shù)據(jù)與病毒介導(dǎo)的過表達(dá)敲低的影響一致。同時還表明 CYM50769 對小鼠抑郁樣行為的快速持久改善作用。鑒于壓力誘發(fā)癥狀的快速逆轉(zhuǎn)、BDNF變化持續(xù) 7 天以及研究中出色的耐受性，CYM50769 在改善與慢性壓力和抑郁相關(guān)的癥狀中的作用值得進一步研究。

總結(jié)

本研究揭示了一種未知的途徑，該途徑通過Npbwr1介導(dǎo)對抑郁樣行為和應(yīng)激反應(yīng)的快速影響。病毒介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移穩(wěn)定地改變了Npbwr1的水平。雖然Npbwr1的過表達(dá)模擬了抑郁樣癥狀，但其敲除可以防止慢性應(yīng)激影響，而不會影響野生型小鼠的情緒。與此結(jié)果一致的是，通過顯微注射配體調(diào)節(jié)Npbwr1活性會改變抑郁相關(guān)癥狀，通過 NPB 刺激Npbwr1誘導(dǎo)野生型小鼠的抑郁樣行為，而 CYM50769 抑制阻斷了 CVS 模型中的這些癥狀。

原文鏈接：DOI: 10.1038/s41380-024-02790-4

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