慢性壓力是抑郁癥的主要危險因素，是導致殘疾和自殺的主要原因。由于目前的抗抑郁藥起效緩慢，具有常見的副作用，并且僅對少數患者有效。因此需要確定其他速效途徑，以獨立于已知信號（如5-羥色胺能和谷氨酸能信號傳導）的方式快速改善應激和抑郁癥狀。

2024年10月21日，耶拿大學醫院人類遺傳學研究所Olivia Engmann教授團隊在Molecular psychiatry發表題為 Npbwr1 signaling mediates fast antidepressant action的論文，該文章進一步揭示咖啡因通過改變神經肽NPB和NPW受體Npbwr1發揮快速抗抑郁效果，進一步豐富了咖啡因發揮抗抑郁作用的機制。該文章表明在長期應激小鼠的伏隔核中以及被診斷為抑郁癥的患者死后，Npbwr1有所增加。微注射 Npbwr1的合成拮抗劑 CYM50769 可迅速改善抑郁樣行為癥狀并改變 BDNF 水平。CYM50769 具有選擇性且耐受性良好，單劑量給藥后效果長達 7 天。總之，這些發現促進了對情緒和慢性壓力的理解，值得進一步研究 CYM50769 作為潛在的速效抗抑郁藥。

Npbwr1因慢性壓力而增加，在抑郁癥患者中升高，而咖啡因迅速降低

該課題組2020年發表在神經藥理學雜志的文章觀察到在NAc 中發現了一個晝夜信號級聯反應，它通過 T75-DARPP-32：CLOCK/BMAL1 相互作用介導咖啡因對情緒的影響。為了確定可能與情緒和相關疾病相關的咖啡因的遺傳下游靶標，我們對雄性野生型 （WT） 和 T75A-DARPP-32 小鼠的 NAc 組織進行了 RNA 測序，發現改變的轉錄本屬于多種細胞信號通路，包括神經元系統、突觸后組織和血管通透性的負調節。其中，Npbwr1在 WT 小鼠中被咖啡因改變。鑒于咖啡因對情緒的影響，我們在 CVS（CVS 包括 21 天的日常壓力，包括 1 小時的管約束、1 小時的尾部懸吊或 1 小時內的 100 次隨機輕度電擊）模型中測試了它的效果。作者評估了慢性應激是否可能與Npbwr1水平改變有關，CVS 后Npbwr1的表達在兩性中均增加，但在女性中效果更為明顯。此外，CVS 后 NPBWR1 蛋白水平升高。接下來，作者檢查了抑郁癥患者死后NPBWR1水平是否受到影響。NPBWR1的轉錄在男女抑郁癥患者死后組織的 NAc 中增加。這些數據表明Npbwr1與情緒和抑郁有關。

Npbwr1過表達影響樹突棘、BDNF 和應激誘導的行為

為了研究Npbwr1是否與壓力相關的形態學和行為有因果關系，作者構建了在 NAc 中過表達 （OE） 或敲低 （KD）Npbwr1的轉基因 AAV，并且后續實驗在雌鼠中開展。NAc 中的OE-Npbwr1不會影響體重、轉棒實驗中的運動運動能力或曠場實驗中的焦慮行為。但Npbwr1 的 OE 誘導了慢性應激對行為和樹突棘密度的影響。OE-Npbwr1減少了強迫游泳實驗中的逃跑行為，減少了飛濺實驗梳理毛發的時間，并減少了糖水消耗實驗中消耗的蔗糖溶液與水的量。接下來，作者進一步探究Npbwr1下游信號，作者對注射了OE-Npbwr1AAV 或表達 GFP 的對照的 NAc 組織進行了 RNA 測序。令人驚訝的是，只有 7 個基因發生了改變。其中，腦源性神經營養因子 （BDNF） 被選中進行進一步研究，因為它與抑郁癥和抗抑郁反應高度相關。

敲低Npbwr1阻斷了 CVS 對行為和樹突棘的影響

為了探究Npbwr1對應效應的雙向作用，作者進一步在CSV模型中敲低Npbwr1，KD-Npbwr1同樣不會影響體重以及轉棒和曠場實驗中的運動能力。KD-Npbwr1減少了CVS 誘導的強迫游泳測試中不動時間和樹突狀棘形態變化，特別是包含頸部的棘。此外，CVS 減少了累積頭部直徑，KD-Npbwr1可以挽救這一現象。總之，這些數據進一步證明了 Npbwr1 的長期變化與抑郁相關癥狀之間的因果關系。

Npbwr1配體的顯微注射可迅速改變抑郁樣行為

為了解決Npbwr1通路的快速起效問題，作者將配體顯微注射到 NAc 中，這些配體可以激活（神經肽 B、NPB）或抑制 （CYM50769）Npbwr1。CYM50769 和 NPB分別改變了 NAc 中的BDNF水平,NPB激活Npbwr1可顯著降低BDNF水平，而CYM50769抑制Npbwr1則顯著增加BDNF水平，值得注意的是，單次注射 CYM50769 后 7 天，BDNF仍然發生變化。接下來，作者測試了Npbwr1活性對抑郁樣行為的快速影響。小鼠接受 CVS 并在最后一次應激誘導后接受 1 nM NPB 和 1 μM CYM50769。在 24 小時后進行行為測試。我們觀察到，在強迫游泳、飛濺實驗和蔗糖偏好實驗中，NPB 加重了野生型小鼠的抑郁樣行為，同時沒有進一步增強 CVS 的行為影響。相比之下，CYM50769 對野生型小鼠沒有影響。然而，在所有測試中，CYM50769迅速挽救了 CVS 誘導的抑郁樣行為癥狀。

這些數據與病毒介導的過表達敲低的影響一致。同時還表明 CYM50769 對小鼠抑郁樣行為的快速持久改善作用。鑒于壓力誘發癥狀的快速逆轉、BDNF變化持續 7 天以及研究中出色的耐受性，CYM50769 在改善與慢性壓力和抑郁相關的癥狀中的作用值得進一步研究。

總結

本研究揭示了一種未知的途徑，該途徑通過Npbwr1介導對抑郁樣行為和應激反應的快速影響。病毒介導的基因轉移穩定地改變了Npbwr1的水平。雖然Npbwr1的過表達模擬了抑郁樣癥狀，但其敲除可以防止慢性應激影響，而不會影響野生型小鼠的情緒。與此結果一致的是，通過顯微注射配體調節Npbwr1活性會改變抑郁相關癥狀，通過 NPB 刺激Npbwr1誘導野生型小鼠的抑郁樣行為，而 CYM50769 抑制阻斷了 CVS 模型中的這些癥狀。

原文鏈接：DOI: 10.1038/s41380-024-02790-4

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