【編者按】在上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)資助（項(xiàng)目編號(hào)：22DZ2304300）下，澎湃新聞聯(lián)合《世界科學(xué)》對(duì)獲得國(guó)家及上海市科技獎(jiǎng)勵(lì)的獲獎(jiǎng)成果進(jìn)行科普化報(bào)道。

本篇報(bào)道圍繞2022年度上海市科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)自然科學(xué)一等獎(jiǎng)項(xiàng)目“脊髓損傷分子病理與修復(fù)機(jī)制”展開(kāi)。該項(xiàng)目由同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院教授、主任醫(yī)師程黎明主持完成。

同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院骨科脊柱神經(jīng)康復(fù)團(tuán)隊(duì)

骨頭骨折可以通過(guò)打石膏等方式修復(fù)，但若是骨髓中的神經(jīng)組織損傷了呢？

尤其是，負(fù)責(zé)“上傳下達(dá)”的信號(hào)“大動(dòng)脈”——脊髓受傷了呢？只能癱瘓？

國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃首席科學(xué)家、同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)與生命學(xué)部副主任、同濟(jì)大學(xué)脊柱脊髓損傷教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任、教授程黎明一直聚焦這一難題的攻關(guān)。

在接受澎湃科技專(zhuān)訪(fǎng)時(shí)，他說(shuō)：“（脊髓損傷）就像路邊的電線(xiàn)桿倒了，把電線(xiàn)桿扶起來(lái)很容易，但要把斷了的電線(xiàn)接上，卻要花一番功夫?！彼麕ьI(lǐng)團(tuán)隊(duì)，創(chuàng)立了脊柱脊髓損傷全過(guò)程康復(fù)新策略及再生康復(fù)新體系。

程黎明主持完成的“脊髓損傷分子病理與修復(fù)機(jī)制”項(xiàng)目此前獲得2022年度上海市科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)自然科學(xué)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)。

他帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞極有可能成為脊髓損傷修復(fù)的新靶點(diǎn)。他們通過(guò)醫(yī)工交叉，改良了促進(jìn)修復(fù)的材料，并開(kāi)展了國(guó)家衛(wèi)健委批準(zhǔn)的唯一一項(xiàng)人源性神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷的臨床研究。

病理如“黑箱”，如何找到脊髓損傷修復(fù)的關(guān)鍵靶點(diǎn)？

脊髓損傷（Spinal Cord Injury，SCI）的再生修復(fù)一直是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，目前臨床上仍缺乏有效的治療及康復(fù)方法。SCI具有發(fā)病率高、治療費(fèi)用高、致殘率高、發(fā)病年齡低等特點(diǎn)。《中國(guó)脊髓損傷者生活質(zhì)量及疾病負(fù)擔(dān)調(diào)研報(bào)告2023版》顯示，根據(jù)既往研究數(shù)據(jù)，中國(guó)現(xiàn)存脊髓損傷患者374萬(wàn)人，每年新增脊髓損傷患者約9萬(wàn)人。

在Cell和STTT雜志上發(fā)表研究論文揭示脊髓損傷分子病理機(jī)制

脊髓損傷后神經(jīng)功能的恢復(fù)取決于神經(jīng)環(huán)路的完整性和可塑性，神經(jīng)元軸突的斷裂和神經(jīng)元的死亡會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)回路功能紊亂，因此，神經(jīng)環(huán)路的可塑性是神經(jīng)功能恢復(fù)的基礎(chǔ)。

然而，脊髓損傷后內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞和免疫細(xì)胞被大量激活，病理進(jìn)程異常復(fù)雜，這使得神經(jīng)環(huán)路的重塑異常困難，程黎明說(shuō)，“包括脊髓在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）損傷通常會(huì)導(dǎo)致感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)功能的永久性損害，目前為止仍沒(méi)有有效的治療方法，SCI的病理機(jī)制猶如一個(gè)‘黑箱’，至今仍不完全清楚?！贝送?，不同類(lèi)型細(xì)胞在SCI中的作用，如免疫細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等，也存在爭(zhēng)議。

程黎明表示，既往大量研究表明其治療難點(diǎn)在于如何改善損傷區(qū)的微環(huán)境，從而實(shí)現(xiàn)神經(jīng)再生和功能重塑?！扒夷壳瓣P(guān)于脊髓損傷后損傷微環(huán)境的知識(shí)也相當(dāng)有限，詳細(xì)了解這些過(guò)程可能有助于開(kāi)發(fā)針對(duì)不同病理過(guò)程的最優(yōu)治療方法?！?/p>

依托“脊柱脊髓損傷再生修復(fù)”教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，在國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金國(guó)際（地區(qū)）合作項(xiàng)目的支持下，程黎明開(kāi)始了他的研究。

近年研究發(fā)現(xiàn)，中間神經(jīng)元可能為近端和遠(yuǎn)端神經(jīng)元提供橋梁并形成新的神經(jīng)環(huán)路，已成為脊髓損傷修復(fù)的研究重點(diǎn)。而這些關(guān)鍵的中間神經(jīng)元可能來(lái)自脊髓原始中間神經(jīng)元、移植的干細(xì)胞，或內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞分化出來(lái)的神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。

程黎明帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)雄性和雌性成年小鼠，在損傷后不同時(shí)間點(diǎn)未受傷和受傷的脊髓組織進(jìn)行了群體測(cè)序（39個(gè)組織樣本）和單細(xì)胞測(cè)序（59558個(gè)細(xì)胞）綜合分析。數(shù)據(jù)揭示了發(fā)生在神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等脊髓組織主要細(xì)胞類(lèi)型的大多數(shù)分子病理動(dòng)態(tài)變化。

研究數(shù)據(jù)表明：小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞在未受傷的脊髓中似乎已有多種亞型，這些亞型在損傷后迅速發(fā)生表型轉(zhuǎn)變。而小膠質(zhì)細(xì)胞的激活有兩個(gè)階段：第一階段在損傷早期激活，7天后有所恢復(fù)；第二階段在損傷后 14 天再次激活，這與神經(jīng)元的繼發(fā)性損傷相吻合。有趣的是，雖然其他很多細(xì)胞類(lèi)型的變化往往會(huì)最終恢復(fù)到未受傷狀態(tài)，但小膠質(zhì)細(xì)胞似乎會(huì)永久地切換到不同的轉(zhuǎn)錄狀態(tài)，從而導(dǎo)致脊髓免疫微環(huán)境發(fā)生更長(zhǎng)期的變化。

同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在成年小鼠脊髓損傷后，也檢測(cè)到具有促進(jìn)新生小鼠再生的，小膠質(zhì)細(xì)胞特征的小膠質(zhì)細(xì)胞亞類(lèi)，但與新生小鼠相比，其基因表達(dá)存在細(xì)微差異。改變這些細(xì)微差異或許有助于脊髓修復(fù)。

“這也就意味著，也許小膠質(zhì)細(xì)胞極有可能成為脊髓損傷修復(fù)的新靶點(diǎn)?！背汤杳髡f(shuō)道。

程黎明教授

尋找點(diǎn)亮“生命之樹(shù)”的方法

問(wèn)題的另一個(gè)關(guān)鍵是如何點(diǎn)亮這些關(guān)鍵細(xì)胞，以促進(jìn)神經(jīng)元的再生和恢復(fù)。

找到合適的點(diǎn)亮細(xì)胞的材料很重要。程黎明解釋?zhuān)骸熬拖耠娪啊栋⒎策_(dá)》里的‘生命之樹(shù)’，死去的生物與其相連，能獲得新生，我們就在找這樣的材料。”

在“醫(yī)工交叉”的大背景下，程黎明找到了同濟(jì)大學(xué)納米生物醫(yī)藥專(zhuān)家，合作研發(fā)了一種可生物降解，能調(diào)節(jié)損傷區(qū)免疫細(xì)胞分型，抑制炎癥反應(yīng)的層狀雙氫氧化物（LDH）納米材料——LDH-NT3。

具體來(lái)說(shuō)，該材料具有神經(jīng)免疫雙調(diào)控功能，可顯著促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）的遷移、神經(jīng)分化，激活L-Ca2+通道并誘導(dǎo)產(chǎn)生動(dòng)作電位。研究團(tuán)隊(duì)提出一種脊髓修復(fù)策略：利用該材料激活特定靶點(diǎn)TGFBR2，并協(xié)同調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞。

研究人員將LDH負(fù)載神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子NT3后，形成納米復(fù)合體系LDH-NT3，并將其移植于小鼠的脊髓損傷區(qū)域，在損傷區(qū)可見(jiàn)新生的內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞和功能神經(jīng)元，脊髓損傷小鼠的行為學(xué)和電生理評(píng)價(jià)顯著提高。程黎明表示，“LDH材料本來(lái)就具有促進(jìn)神經(jīng)再生的作用，而我們又將其改良，形成了更優(yōu)良的LDH-NT3材料，結(jié)果顯示，新材料對(duì)小鼠的脊髓損傷修復(fù)效果比LDH更好?！?/p>

“我們還在做一系列準(zhǔn)備工作。我不知道哪天能讓這項(xiàng)成果走向臨床，也許很快，也許要奮斗一生。但做科研就是這樣?！背汤杳髡f(shuō)道。

程黎明教授指導(dǎo)脊髓損傷患者進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練

2022年10月，程黎明與兩位脊髓移植患者進(jìn)行了面對(duì)面談話(huà)。他們參與了程黎明主導(dǎo)、國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)批準(zhǔn)的干細(xì)胞臨床試驗(yàn)項(xiàng)目——人源性神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷安全性與初步有效性評(píng)價(jià)臨床研究，該項(xiàng)目是截至成稿時(shí)國(guó)家衛(wèi)健委批準(zhǔn)的唯一一項(xiàng)人源性神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷的臨床研究。兩位受試者在經(jīng)過(guò)康復(fù)治療，以及干細(xì)胞治療后，脊髓恢復(fù)情況得到好轉(zhuǎn)。

“知識(shí)的海洋無(wú)窮無(wú)盡。我和我的團(tuán)隊(duì)能發(fā)現(xiàn)脊髓治療的一點(diǎn)奧秘已經(jīng)很幸運(yùn)了。作為一名臨床醫(yī)生，滿(mǎn)足還未滿(mǎn)足的臨床需求是我最大的心愿，所以未來(lái)我的工作重點(diǎn)將繼續(xù)聚焦相關(guān)基礎(chǔ)研究，并加快實(shí)現(xiàn)已有成果的臨床轉(zhuǎn)化?！背汤杳髡f(shuō)道。