·論文顯示，接受Skysona治療的67名患兒中，已有7名患兒不幸患上血癌，其中6名患兒被確診為骨髓增生異常綜合征，1名患兒被確診為急性髓細胞白血?。ˋML）。研究人員推測，這些癌癥病例可能與慢病毒載體有關。一種可能性是，添加到慢病毒中以驅動其攜帶的ABCD1高表達的強大“啟動子增強子”DNA 序列使載體更有可能在ALD中開啟癌癥基因。

2022年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準基因治療明星企業藍鳥生物（Bluebird bio）的基因療法Skysona上市，用于減緩4-17歲患有早期活動性腦腎上腺腦白質營養不良（cerebral ALD，cALD）的男孩的神經功能障礙進展。其說明書包含一個黑框警告：接受Skysona治療的患者中已有人患血液系統惡性腫瘤，包括危及生命的骨髓增生異常綜合征。這些癌癥似乎是慢病毒載體整合到原癌基因中的結果。

當地時間2024年10月9日，發表于《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）的一篇論文發現，使用Skysona的男孩中有10%后來患上了血癌。

據《異基因造血干細胞移植治療腦型腎上腺腦白質營養不良中國專家共識（2023）》，腎上腺腦白質營養不良（adrenoleukodystrophy，ALD）是一種X連鎖隱性遺傳病，發病率為1/20 000-1/10 000），ABCD1基因是唯一的致病基因，該基因位于X染色體上，因此大多數ALD患者是男孩。腦腎上腺腦白質營養不良是ALD中最嚴重的類型，常于兒童期隱匿起病，患者通常在發病5-10年內死亡。據《科學》（Science）報道，患者X染色體上的突變會導致脂肪堆積，從而破壞神經細胞周圍的絕緣層，導致癲癇發作、失明，并經常在20歲之前死亡。

異基因造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是治療cALD的有效方法。異基因造血干細胞移植后，cALD患者的長期總生存率為56%-90%。但是，只有20%的患者能找到匹配的供體。

Skysona的出現意味著cALD不再無藥可治。然而對于患者家庭來說，治療的選擇仍然是艱難的——Skysona的價格高達300萬美元?！斑@種疾病發展得非?？欤仨毻Ｖ惯M展?！泵绹固垢４髮W醫學院（Stanford University）的兒科血液學家Ami Shah說，“老實說，如果這是我自己的孩子，我不知道我會怎么做?！?/p>

Skysona是一款采用Lenti-D慢病毒載體的基因療法，能夠傳遞ABCD1基因導入患者的造血干細胞，灌輸回患者體內，從而促進能夠表達功能性ALDP蛋白的成熟單核細胞的產生。由波士頓兒童醫院（BostonChildren'sHospital）的David Williams和麻省總醫院（MassGeneral Hospital）的Florian Eichler領導的一項隨機試驗顯示，32名具有ABCD1突變的男孩中有26名在接受修飾細胞后平均6年沒有嚴重殘疾。

但2021年8月，Bluebird報告稱，在一項試驗中，一名男孩患上了骨髓增生異常綜合征（MDS），有可能發展成白血病。2022年9月FDA批準Skysona時，又出現了兩例MDS病例。據前述10月14日發表于NEJM的論文，接受Skysona治療的67名患兒中，已有7名患兒不幸患上血癌，其中6名患兒被確診為骨髓增生異常綜合征，1名患兒被確診為急性髓細胞白血?。ˋML）。目前5例MDS患兒接受了干細胞移植治療，其中1名患兒因為移植物抗宿主疾病（GVHD）去世，另有1名患兒正在等待干細胞移植。目前AML患兒仍然生存，并對干細胞移植表現出良好的反應。這項試驗由藍鳥生物贊助。

藍鳥生物發言人表示，安全監測委員會、FDA和患者組織之前就知道這些癌癥病例，并反映在產品的黑框警告上。該公司在一份聲明中表示，已經接受或正在考慮使用Skysona的患者的福祉“是我們的首要任務”。

研究人員推測，這些癌癥病例可能與慢病毒載體有關。他們對6名患者進行了細胞分析，發現慢病毒將遺傳物質傳遞到基因組中，這些基因位于兩個癌癥基因中或附近，以及其他可能共同驅動血細胞生長不受控制的基因中?！拔覀冃枰玫亓私馍飳W機制?！盬illiams說。一種可能性是，添加到慢病毒中以驅動其攜帶的ABCD1高表達的強大“啟動子增強子”DNA 序列使載體更有可能在ALD中開啟癌癥基因。《科學》報道指出，類似的慢病毒載體已被用于相關腦部疾病、遺傳性免疫缺陷病和鐮狀細胞病的基因治療，而不會引起癌癥。

另一個可能的因素是化療類型。在其中6例癌癥病例中，男孩們使用了氟達拉濱，而那些使用其他藥物的人中只有一人患上了癌癥。

美國國立衛生研究院（NIH）心臟、肺和血液研究所的基因治療研究員辛西婭·鄧巴 （Cynthia Dunbar）說，這些風險可能會迫使一些家庭轉而選擇更傳統的骨髓移植。骨髓移植比過去更安全，但有可能出現移植物抗宿主病或因服用免疫抑制藥物而面臨危及生命的感染。

Williams的團隊希望為ALD開發一種更安全的基因療法。他們正在考慮設計病毒載體，使其基因僅在小膠質細胞中表達，而不是在所有血細胞中表達。但Williams說，到目前為止，NIH拒絕為臨床前研究提供資金。