北京時間10月7日，瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡學院（Karolinska Institute）的諾貝爾大會宣布，將該獎項授予美國馬薩諸塞大學醫學院（University of Massachusetts Medical School）的維克多·安布羅斯（Victor Ambros）和美國哈佛醫學院（Harvard Medical School）的加里·魯夫昆（Gary Ruvkun），以表彰他們發現了microRNA及其在轉錄后基因調控中的作用。

在接受諾貝爾獎委員會的電話采訪時，安布羅斯說，他把手機放在另一個房間，并沒有接到來自諾貝爾獎委員會通知他獲獎的電話。他是接到兒子的電話才獲知這個消息的，而他的兒子是接到了一個記者的電話。他并沒有想到自己會獲獎。2006年，安德魯·法爾（Andrew Fire）和克雷格·梅洛（Craig Mello）因在RNAi（RNA干擾，指某些雙鏈小RNA能夠沉默基因表達的現象）領域做出的貢獻而獲得諾貝爾生理學或醫學獎，他認為“其中涵蓋了microRNA”，因此他“有點把這個想法（獲獎）放在一邊”。

安布羅斯和他的妻子莎琳德·李（Rosalind Lee）。圖片來源：諾獎X賬號

這已經是線蟲研究第四次斬獲諾貝爾獎。安布羅斯說在得知獲獎后，他首先是驚訝，其次是一種無聲的喜悅，“你知道，每當這種事情發生在基礎科學家身上，特別是研究線蟲的科學家身上，對于每個從事此類工作的人來說都是一件美妙的事情。在某種程度上，我們認為這并不是對特定科學家的慶祝，而是對科學研究方式的慶祝。好奇心驅動的對復雜現象的基因研究，你希望你能更多地了解這種現象是如何運作的——當發現足夠新而引起廣泛關注時，總是令人驚奇的?！?/p>

魯夫昆說，他和安布羅斯發現這種全新的基因表達調節機制時，完全沒想過它會得諾貝爾獎?！霸谀且豢?，這只是一個古怪的，我們正在做的事情，真的很有趣。我們是年輕的教職員工，希望確保我們在職業生涯的下一階段取得成功?？吹竭@個領域的爆炸式增長真是一種樂趣，然后才有一種感覺，就是這個領域，這種巨變可能獲得獎項和其他東西。但這花了很長時間，觀看和參與其中是一種難以置信的樂趣。被吸引到這個領域的人才是了不起的。”

據諾貝爾獎官網介紹，microRNA是一類新型的微小RNA分子，在基因調控中發揮著至關重要的作用。他們在小蠕蟲秀麗隱桿線蟲（C. elegans）中的開創性發現揭示了一種全新的基因調控原理，該原理對于包括人類在內的多細胞生物至關重要。

幼稚的科學夢

維克多·安布羅斯（Victor Ambros）出生于1953年，現年70歲。2010年，他在接受采訪時自述，自己在佛蒙特州（Vermont）的一個小農場長大，他的父母都是農民，家里有八個孩子。2013年接受Journal of Cell Biology采訪時，他說自己和兄弟姐妹在牛群和豬群中長大，幫忙做曬干草和割玉米之類的事。

他不太確定自己是如何確定以科學為業的。八九歲的時候，他的夢想是成為一名棒球運動員。他家里有一些散落的書籍，他從中讀到一些關于著名發明家和天文學家的內容，于是決定成為一名天文學家。憑借幼時別人送他的一個玩具望遠鏡，他在11-12歲時成為了一名天文愛好者。根據一本書上的描述，他自己制作了一臺望遠鏡。

他的父親發現他對科學研究感興趣，十分興奮，支持并幫助他完成了許多“項目”。安布羅斯認為他的父親很聰明，博覽群書，精通四五種語言，而且幾乎能建造任何東西。他說父親“是個天才，但是出生在錯誤的歐洲時代”——他父親是二戰中波蘭戰爭的難民，只上了一年的高中，后被德國人俘虜，做強制勞工。解放后，他在美國軍隊擔任軍官助手，并在被用作美國軍隊司令部的前德國富人的莊園中接觸到了大量書籍?！奥犓務撟约鹤x過的書是一件很有趣的事情，直到今天，我們還會互相推薦書籍并討論?！卑膊剂_斯在2010年的采訪中說，為了取悅父親，他努力學習。

1971年，安布羅斯進入美國麻省理工學院（MIT）學習天文。那時他對科學的認知處于一種非常幼稚的狀態，他在入學申請報告中只寫了六個單詞：“I want to be a scientist.（我想成為科學家。）”他很快改變了對專業的主意，因為他發現自己的數學技能不足以使他勝任物理學家，也因為他發現了分子生物學和遺傳學，并且愛上了這兩門學科。本科畢業后，他在1975年諾貝爾生理學或醫學獎得主戴維·巴爾的摩（David Baltimore）的實驗室擔任了一年的技術員，隨后留在了他的實驗室研究脊髓灰質炎病毒，直到博士畢業。

安布羅斯博士期間，2002年諾貝爾生理學或醫學獎得主鮑勃·霍維茨（Bob Horvitz）來到麻省理工學院建立實驗室，就他的線蟲研究發表了一系列演講。安布羅斯對有機會從事線蟲研究感到非常興奮。“線蟲是一種新的模式生物，具有很多有趣的屬性。我想象它比果蠅更簡單，遵循非常清晰的發育程序。另外，這可能聽起來很愚蠢，但我真的對冷凍蠕蟲的想法很感興趣。你可以忽略它們幾個月，然后回來通過解凍蠕蟲來恢復你的培養物。沒有維持果蠅品系的負擔。所以，我可以想象它是一種足夠寬容的動物，能讓我在做科學研究時不會把自己絆倒太嚴重。”安布羅斯在對JCB的采訪中說，“我對鮑勃當時在實驗室里的一些突變體感到興奮，我們后來將其稱為異時突變體。其中一個突變體是lin-4功能喪失，它在許多譜系中重復早期發育階段。鮑勃還有一個lin-14功能喪失突變體，具有相反的表型，跳過早期階段，直接進入后期階段。鮑勃把這些突變體帶給我并建議我對它們進行研究。我立刻就被迷住了?！?/p>

霍維茨讓安布羅斯先研究lin-4，還有另一個叫做unc-86的基因，但是安布羅斯沒有在后者上取得突破。得益于lin-4抑制劑的偶然出現，他在lin-4上取得了進展。當時的實驗室成員 Chip Ferguson分離出一個突變體，給了安布羅斯，說它可以抑制lin-4，結果證明這是一個 lin-14的突變?！斑@揭示了lin-4與lin-14之間的聯系，我的貢獻在于發現了lin-14中一些具有與lin-4相同表型的顯性突變。因此，lin-4的功能喪失在表型上等同于lin-14中的功能獲得突變。然后我們進行了一些上位性研究，并決定一個簡約的情景是lin-4抑制lin-14。”安布羅斯解釋。

1982年，分子生物學家加里·魯夫昆（Gary Ruvkun）來到霍維茨的實驗室。當時霍維茨實驗室還沒有人從事分子生物學研究，魯夫昆教大家如何制作DNA和進行限制性酶切。安布羅斯和魯夫昆合作嘗試克隆lin-14。他們成功克隆了lin-14，但沒有包括序列，發表了一篇論文。1985年，安布羅斯將lin-4項目帶到在哈佛的實驗室，魯夫昆則將他的注意力集中于他在馬薩諸塞州總醫院實驗室進行的lin-14項目上。雙方仍然保持密切的聯系。

非線性科學生涯

1952年，魯夫昆出生于加州伯克利的一個猶太家庭，父親是土木工程師，母親是家庭主婦。根據《美國國家科學院院刊》的記錄，他的母親半工半讀，50歲時從大學畢業。另據Gruber獎官網，魯夫昆的母親在他高中畢業的同一年獲得了心理學本科學位。魯夫昆父母都鼓勵兒子對科學的熱情，尤其是空間科學，在他很小的時候就給他買了一臺望遠鏡和一臺顯微鏡。

魯夫昆的科學興趣始于童年。1960年美國第一顆通信衛星Echo發射，緩慢地劃過魯夫昆長大的舊金山灣區的夜空，他能看到它。魯夫昆對童年的回憶里有這樣幾個片段：水星和雙子座火箭發射的電視廣播、望遠鏡的禮物、在奧克蘭公共圖書館花幾個小時研究天文學書籍，以及業余愛好者對業余無線電的熱情?！拔覍α私怆娐啡绾紊珊徒獯a無線電信號很著迷?！濒敺蚶フf。

后來他的業余無線電愛好引發了對電子學的興趣。高中畢業后，他進入加州大學伯克利分校學習電氣工程，但很快發現物理學更有吸引力?！拔矣幸环N感覺，那是真正的科學。當時距離第二次世界大戰只有20年，物理學是科學之王，尤其是核物理學?！濒敺蚶セ貞洝＝虒W風格也是吸引他改變志趣的原因之一。“伯克利的物理學教學方式比電氣工程更鼓舞人心；這些課程以一場又一場的科學革命為特色?！濒敺蚶フf，他所生長的伯克利被認為是嬉皮士文化的發源地，他成長的時期又恰逢城市經濟、社會和政治的動蕩，1973年畢業時，他感覺未來充滿不確定性。“當時我的許多同齡人都想研究社會的弊病，而以科學為業是相當罕見的。人們普遍認為，你必須遵守激進社會的規范，所以兩極分化很普遍?！濒敺蚶フf。

經濟衰退的大環境下，魯夫昆渴望找到一份工作，探索學術以外的世界。于是他駕駛一輛藍白相間的69年道奇面包車“在1號高速公路上漂流”，首先進入俄勒岡州尤金的一家植樹合作社工作。一年后，由于工作太艱苦，他辭職去南美洲開啟了為期近一年的火地島之旅?！拜z學做這樣奇怪的事情在當時并不像今天這樣顯得那么奇怪?！彼f。他在7日獲獎后接受諾貝爾獎官網的采訪時補充說，“在那個時代，通往職業的線性道路有點不正常?！甭猛局杏幸惶?，他在一個玻利維亞裔美國人的友誼俱樂部偶然發現了一堆《美國科學雜志》，他每隔一段時間就會想念科學，所以花了一天時間閱讀這些雜志。“看完后，我想，‘哇，這太棒了。我想現在就回去?！?/p>

回去后，他在加州大學舊金山分校擔任了一年的核醫學技術員，1973年前往哈佛大學學習分子生物學。他當時想利用重組DNA技術的新工具來改善人們的生活，尤其是發展中國家的人們。因此他找到哈佛大學植物分子生物學家弗雷德·奧蘇貝爾（Fred Ausubel），奧蘇貝爾正在研究如何將固氮基因工程化到植物中以提高農業生產力。接下來的六年里，奧蘇貝爾和魯夫昆解開了許多固氮的遺傳謎團，特別是證明了編碼催化反應的酶的基因在幾種固氮細菌中非常保守。這一發現還表明，固氮酶的一些基因要么自起源以來就被保存下來，要么在最近的進化歷史中在物種之間交換?！斑@對我來說是一篇原型論文，因為此后我一直使用類似的策略來發現蛋白質之間的同源性和基因的進化守恒性。”魯夫昆說。魯夫昆業因此獲得了哈佛大學研究員協會（Society of Fellows）設立的初級獎學金。

1982年獲得生物物理學博士學位后，魯夫昆再次決定改變他的研究重點?！澳菚r，人們似乎剛剛開始嘗試解開動物發育生物學的大謎團，而遺傳學似乎是解決這個問題的好方法?！彼貞?。因此，他同時在哈佛大學的生物物理學家、1980年諾貝爾獎獲得者沃爾特·吉爾伯特 （Walter Gilbert）和麻省理工學院的霍維茨實驗室做博士后研究。在霍維茨實驗室，魯夫昆開始研究控制秀麗隱桿線蟲發育時間的遺傳信號通路研究，并和安布羅斯相遇。

開創性研究引發“震耳欲聾的沉默”

對于miRNA領域來說，安布羅斯團隊發現了第一個miRNAlin-4，而魯夫昆團隊發現了它的調控機制。1987年，安布羅斯的妻子、技術員羅莎琳德·李（Rosalind Lee）加入他的實驗室，推動他們尋找基因位點的遺傳實驗。隨后博士后Rhonda Feinbaum 加入。他們共同發現了首個miRNA lin-4。一開始他們以為lin-4是某種蛋白質，但他們研究后發現這種具有調控功能的分子不是蛋白質分子，而是一種僅有22個堿基的非編碼RNA分子。這些令人驚訝的結果表明，來自lin-4的這種小RNA負責抑制lin-14。這是怎么實現的？

同一時期，魯夫昆正在研究lin-14基因的調控。與當時已知的基因調控功能不同，他們發現lin-4抑制的并不是lin-14 mRNA的產生。這種調節似乎發生在基因表達過程的后期，通過停止蛋白質生產來實現。其實驗還揭示了lin-14 mRNA中的一個片段對于lin-4的抑制是必需的。

兩位科學家交換了各自發現的序列，得出了一個革命性的結論：lin-4 microRNA通過與其 mRNA中的互補序列結合，關閉了lin-14基因，阻止了lin-14蛋白的合成。這一發現揭示了一種全新的基因調控原則，即由microRNA介導的調控機制。1993年，安布羅斯和魯夫昆在《細胞》（Cell）雜志上背靠背發表論文。安布羅斯還記得他們看過對方序列之后的通話：“你看到了嗎？”“是的，我看到了。”那是一種很明確的興奮，“感覺很好。我們找到了一些東西，而且是我們一起找到的?！?/p>

安布羅斯說，他和魯夫昆的密切合作中，存在一種健康的競爭成分。因為他覺得他們的研究對于別人來說很重要，所以需要推動下去。而競爭的成分在于，他的部分至少要做得和魯夫昆一樣好。

據諾貝爾獎官網，1993年的兩篇論文發表后，在科學界幾乎引起了“震耳欲聾的沉默”——盡管這些結果很有趣，但基因調控的異常機制被認為只是秀麗隱桿線蟲的特例，可能對人類和其他更復雜的動物無關緊要。據生物醫藥行業媒體STAT，1993年前后，安布羅斯未能獲得哈佛大學的終身教職，去往達特茅斯醫學院（Dartmouth Medical School）繼續研究。

直到七年后，2000年，魯夫昆實驗室發表了他們關于另一個microRNA——let-7基因的發現。與lin-4不同，let-7基因在動物界中高度保守，普遍存在（在果蠅、斑馬魚、海膽和人類中都有表達）。這篇文章激起了科學界極大的興趣，在接下來的幾年里，數百種不同的 microRNA被發現。如今，我們知道人類中存在超過一千種不同microRNA的基因，并且基因調控通過microRNA在多細胞生物中是普遍存在的。

諾貝爾獎委員會表示，基因調控中的microRNA最早由安布羅斯和魯夫昆揭示，這種機制已經工作了數億年。這一機制使得生物體的進化變得更加復雜。microRNA很重要，沒有它，細胞和組織無法正常發育。microRNA的異常調控可能導致癌癥，而在人類中，編碼microRNA 的基因突變被發現會導致先天性聽力喪失、眼和骨骼疾病。microRNA生產所需的蛋白質之一發生突變會導致一種罕見的DICER1綜合征，它與多種器官和組織的癌癥有關。

安布羅斯和魯夫昆已經為諾貝爾獎“陪跑”多年。2008年，他們和英國劍橋大學（University of Cambridge）的大衛·鮑爾科姆（David Baulcombe）共同獲得拉斯克基礎醫學獎（被譽為“諾獎風向標”）；2015年，他們與David Allis、Alim Louis Benabid、Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier共同獲得生命科學突破獎（全球獎金最高的科學獎）。他們也已經獲得了科學界最高的榮譽和身份。安布羅斯現任職于麻省理工學院，于2007年當選美國國家科學院院士，2011年當選美國藝術與科學學院院士。魯夫昆任職于哈佛醫學院，2008年當選美國科學院院士。

安布羅斯在拉斯克基礎醫學獎的獲獎感言中說，從剛進入大學時那種極端幼稚的狀態成長起來，離不開龐大的支持網絡。他在進入麻省理工學院時還不知道，和正確的人共事會產生多么大的影響。在那里他學到的更重要的一點是，科學實際上是由普通人（具有普通天賦和才能的人）完成的?！皶r至今日，我最喜歡科學的地方就在于它是一項如此深刻、如此強烈的人類事業。科學事業的成功，以及個別科學家的成功，正是源于我們（團隊）共同完成的這一事實。不僅我們個人、團隊以及作為科學家的共同體在做科學，也許更重要的是，科學是一項公眾的事業?！?/p>

參考資料：

1.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2832673/

2.https://rupress.org/jcb/article/201/4/492/37329/Victor-Ambros-The-broad-scope-of-microRNAs

3.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3174634/

4.https://gruber.yale.edu/recipient/gary-ruvkun

5.https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2024/press-release/

6.https://www.statnews.com/2024/10/07/nobel-prize-medicine-ambros-ruvkun-awarded-prize/