北京時間10月7日17時30分，2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎在瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院揭曉，授予維克多·安布羅斯（Victor Ambros）和加里·魯弗肯（Gary Ruvkun），以表彰他們在microRNA發(fā)現(xiàn)及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中作用研究方面的貢獻。

Victor Ambros和Gary Ruvkun。 諾貝爾獎官網(wǎng) 圖

 “microRNA的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)在諾貝爾獎提名中出現(xiàn)了多次，這次能獲獎，我們感到既是在意料之中，也可以說是意料之外。”當(dāng)晚，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院研究員，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院基因組學(xué)與表觀基因組研究所常務(wù)副所長于文強在接受澎湃新聞記者采訪表示，microRNA又可以稱之為miRNA或微小RNA，是一類長度約20個堿基的小RNA，它對基因調(diào)控起到至關(guān)重要的作用，如果基因調(diào)節(jié)出錯，可能會導(dǎo)致癌癥、糖尿病或自身免疫性疾病等嚴(yán)重疾病。

“其實早在1993年，Victor Ambros就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了miRNA，但當(dāng)時并未引起很多科學(xué)家的重視。而在2006年，當(dāng)年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎頒給了兩位在RNAi領(lǐng)域作出貢獻的科學(xué)家，這兩個共同聚焦微小RNA領(lǐng)域，由于諾貝爾獎評選委員會很少會針對同一個領(lǐng)域重復(fù)頒獎，所以這次microRNA獲獎，也可以說是意料之外。”于文強說，miRNA從最早發(fā)現(xiàn)到如今獲得諾貝爾獎，歷經(jīng)了30多年，盡管當(dāng)前這一發(fā)現(xiàn)真正應(yīng)用在臨床上的還不多，相關(guān)的藥物也沒有出現(xiàn)，但這一領(lǐng)域研究已經(jīng)成為當(dāng)下的大熱門，尤其是microRNA在生長發(fā)育、腫瘤發(fā)生和發(fā)展等方面的研究，未來這方面的機制研究還有待進一步探索。

miRNA最初發(fā)現(xiàn)源自線蟲研究

于文強指出，生物體內(nèi)的RNA可分為兩種：一種是可編碼的，即參與編碼蛋白質(zhì)——遺傳物質(zhì)DNA轉(zhuǎn)錄生成mRNA（mRNA，也就是信使RNA，由DNA轉(zhuǎn)錄而來，能進一步翻譯蛋白質(zhì)），信使RNA進一步翻譯生成蛋白質(zhì)；另一種是不能編碼的，即非編碼RNA。miRNA正是后面這種非編碼RNA中的一種，由于它的長度很短，僅有21-23個核苷酸組成，因此被稱作miRNA。

早在1993年，Victor Ambros就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)miRNA，當(dāng)時他是在線蟲中發(fā)現(xiàn)了第一個miRNA lin-4。他發(fā)現(xiàn)突變lin-4的成年線蟲，長出幼嫩的皮膚，而突變掉lin-14的幼年線蟲，則會長出皺皺的皮膚，原因竟是在線蟲中l(wèi)in-4可調(diào)控lin-14并抑制它的表達。Lin-14蛋白在幼年線蟲中大量富集，而在成年線蟲中大量減少。所以突變掉lin-4后，lin-14會增加，Lin-14蛋白的大量富集會使得成年線蟲長出幼嫩的皮膚。

于文強表示，早期，Victor Ambros以為lin-4是某種蛋白質(zhì)，結(jié)果這種具有調(diào)控功能的分子竟是一種只有21個堿基的RNA分子，這讓他感到非常意外，這個研究發(fā)表在了著名的Cell雜志上。這一發(fā)現(xiàn)開拓了科學(xué)家們對細(xì)胞內(nèi)非編碼RNA也就是不參與編碼蛋白質(zhì)的RNA生物學(xué)功能的認(rèn)識，但當(dāng)時這一研究具有的前瞻性，并未引起很多科學(xué)家的重視，曾經(jīng)也被認(rèn)為不具有普遍的調(diào)控意義，此后一段時間，miRNA的相關(guān)研究基本處于停滯狀態(tài)。直到2000年，第二個miRNA let-7被發(fā)現(xiàn)，人們終于開始意識到miRNA對基因調(diào)控具有普遍意義。而2006年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎頒給了兩位在RNAi領(lǐng)域作出貢獻的科學(xué)家，更加肯定了miRNA的研究價值所在。

“當(dāng)前，miRNA的研究可以說呈現(xiàn)出了白熱化的狀態(tài)，不管是什么研究方向，科研工作者紛紛擠入miRNA研究之門，目前能查閱到的文獻就超過17萬篇，主要研究方向聚焦在生長發(fā)育、腫瘤領(lǐng)域等研究。”于文強說，隨著研究的不斷深入，miRNA在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的重要作用也不斷被揭示出來，腫瘤細(xì)胞十大特征的維持，均有miRNA參與。

沒有相關(guān)藥物，僅僅用于肝癌診斷

于文強還透露，近幾年來，miRNA的研究由于其思路單一化、缺乏創(chuàng)新性而有慢慢變冷的趨勢。“很長一段時間里，大家認(rèn)為miRNA對基因調(diào)控中并沒有發(fā)揮出很大的作用，僅僅是‘微調(diào)’。目前為止，人類的2588條成熟的miRNA，尤其是新近發(fā)現(xiàn)的miRNA，大部分功能都聚焦在miRNA的負(fù)向調(diào)控的作用機制上，對任何一個miRNA的功能研究，幾乎都是千篇一律地找到對應(yīng)的靶基因，并對其負(fù)向調(diào)控的作用機制進行闡述，進而與腫瘤控制與靶向治療相關(guān)聯(lián)。”

上述專家同時表示，miRNA具有非常重要的生物學(xué)功能。譬如在生殖方面，精子有特有的miRNA，如果這個被敲掉，胚胎是無法發(fā)育的。而在2012年，也有科學(xué)家在小鼠實驗中敲掉了一部分的miRNA，研究發(fā)現(xiàn)，89%的雄性小鼠在11個月左右會得肝癌，但機制不明。

在于文強看來，目前，還有很多miRNA領(lǐng)域的問題亟待進一步研究，“以往，我們對于miRNA的研究大都是默認(rèn)在細(xì)胞漿中，而如今我們通過定位測序發(fā)現(xiàn)，許多miRNAs其實存在于細(xì)胞核中，但對它的功能我們?nèi)匀徊磺宄拔覀兿嘈胚@些定位于細(xì)胞核內(nèi)的miRNA在基因的表達調(diào)控過程中一定發(fā)揮著某種重要作用，而且這些miRNA 所發(fā)揮的功能應(yīng)該不同于傳統(tǒng)的細(xì)胞漿miRNA。”

于文強還指出，另一方面，一些定位于細(xì)胞核內(nèi)的miRNA是具有組織特異性的，也就是說，特定的miRNA在一些特定的組織中高度富集而在其他組織中低表達甚至不表達。而增強子（enhancer）這種能強化轉(zhuǎn)錄的DNA序列片段，也具有組織特異性。

組織特異性增強子的意義是什么？于文強舉例說，如果敲除小鼠染色體上的增強子序列ZRS，小鼠不會長出四肢，而給敲除ZRS后的小鼠重新補上缺失的序列，小鼠又會長出四肢，決定四肢的增強子ZRS會高度富集在四肢中來維持四肢的正常發(fā)育發(fā)展。“那么，具有組織特異性的核內(nèi)miRNA是不是與增強子有關(guān)聯(lián)呢？如果有，核內(nèi)miRNA又是怎樣與增強子相互協(xié)調(diào)，決定組織細(xì)胞的特異性？”于文強課題組近期的研究工作就發(fā)現(xiàn)，許多miRNA自身在基因組的位置與增強子區(qū)域高度重合，如hsa-miR-26a-1、hsa-miR-3179和hsa-miR-24-1等。這些miRNA大多能定位于細(xì)胞核內(nèi)，而其進一步研究發(fā)現(xiàn)，這些miRNA能夠與增強子結(jié)合，并在全基因組的水平上激活基因表達。

于文強最后表示，此次針對microRNA領(lǐng)域研究獲獎，也意味著現(xiàn)在諾獎不僅僅是停留在基礎(chǔ)研究層面，還要能進一步去解決問題，miRNA激活基因的研究無疑是下一個研究熱點，將推動miRNA研究進入2.0時代。“目前還沒有基于microRNA開發(fā)的藥物，僅僅是用作肝癌的診斷，后續(xù)還有很多機制值得研究，相信這一領(lǐng)域藥物的研發(fā)成果的出現(xiàn)，也只是時間問題。”