北京時(shí)間10月7日17時(shí)30分，2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)在瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院揭曉，授予維克多·安布羅斯（Victor Ambros）和加里·魯弗肯（Gary Ruvkun），以表彰他們?cè)趍icroRNA發(fā)現(xiàn)及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中作用研究方面的貢獻(xiàn)。

Victor Ambros和Gary Ruvkun。 諾貝爾獎(jiǎng)官網(wǎng) 圖

 “microRNA的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)在諾貝爾獎(jiǎng)提名中出現(xiàn)了多次，這次能獲獎(jiǎng)，我們感到既是在意料之中，也可以說(shuō)是意料之外。”當(dāng)晚，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院研究員，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院基因組學(xué)與表觀(guān)基因組研究所常務(wù)副所長(zhǎng)于文強(qiáng)在接受澎湃新聞?dòng)浾卟稍L(fǎng)表示，microRNA又可以稱(chēng)之為miRNA或微小RNA，是一類(lèi)長(zhǎng)度約20個(gè)堿基的小RNA，它對(duì)基因調(diào)控起到至關(guān)重要的作用，如果基因調(diào)節(jié)出錯(cuò)，可能會(huì)導(dǎo)致癌癥、糖尿病或自身免疫性疾病等嚴(yán)重疾病。

“其實(shí)早在1993年，Victor Ambros就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了miRNA，但當(dāng)時(shí)并未引起很多科學(xué)家的重視。而在2006年，當(dāng)年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了兩位在RNAi領(lǐng)域作出貢獻(xiàn)的科學(xué)家，這兩個(gè)共同聚焦微小RNA領(lǐng)域，由于諾貝爾獎(jiǎng)評(píng)選委員會(huì)很少會(huì)針對(duì)同一個(gè)領(lǐng)域重復(fù)頒獎(jiǎng)，所以這次microRNA獲獎(jiǎng)，也可以說(shuō)是意料之外。”于文強(qiáng)說(shuō)，miRNA從最早發(fā)現(xiàn)到如今獲得諾貝爾獎(jiǎng)，歷經(jīng)了30多年，盡管當(dāng)前這一發(fā)現(xiàn)真正應(yīng)用在臨床上的還不多，相關(guān)的藥物也沒(méi)有出現(xiàn)，但這一領(lǐng)域研究已經(jīng)成為當(dāng)下的大熱門(mén)，尤其是microRNA在生長(zhǎng)發(fā)育、腫瘤發(fā)生和發(fā)展等方面的研究，未來(lái)這方面的機(jī)制研究還有待進(jìn)一步探索。

miRNA最初發(fā)現(xiàn)源自線(xiàn)蟲(chóng)研究

于文強(qiáng)指出，生物體內(nèi)的RNA可分為兩種：一種是可編碼的，即參與編碼蛋白質(zhì)——遺傳物質(zhì)DNA轉(zhuǎn)錄生成mRNA（mRNA，也就是信使RNA，由DNA轉(zhuǎn)錄而來(lái)，能進(jìn)一步翻譯蛋白質(zhì)），信使RNA進(jìn)一步翻譯生成蛋白質(zhì)；另一種是不能編碼的，即非編碼RNA。miRNA正是后面這種非編碼RNA中的一種，由于它的長(zhǎng)度很短，僅有21-23個(gè)核苷酸組成，因此被稱(chēng)作miRNA。

早在1993年，Victor Ambros就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)miRNA，當(dāng)時(shí)他是在線(xiàn)蟲(chóng)中發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)miRNA lin-4。他發(fā)現(xiàn)突變lin-4的成年線(xiàn)蟲(chóng)，長(zhǎng)出幼嫩的皮膚，而突變掉lin-14的幼年線(xiàn)蟲(chóng)，則會(huì)長(zhǎng)出皺皺的皮膚，原因竟是在線(xiàn)蟲(chóng)中l(wèi)in-4可調(diào)控lin-14并抑制它的表達(dá)。Lin-14蛋白在幼年線(xiàn)蟲(chóng)中大量富集，而在成年線(xiàn)蟲(chóng)中大量減少。所以突變掉lin-4后，lin-14會(huì)增加，Lin-14蛋白的大量富集會(huì)使得成年線(xiàn)蟲(chóng)長(zhǎng)出幼嫩的皮膚。

于文強(qiáng)表示，早期，Victor Ambros以為lin-4是某種蛋白質(zhì)，結(jié)果這種具有調(diào)控功能的分子竟是一種只有21個(gè)堿基的RNA分子，這讓他感到非常意外，這個(gè)研究發(fā)表在了著名的Cell雜志上。這一發(fā)現(xiàn)開(kāi)拓了科學(xué)家們對(duì)細(xì)胞內(nèi)非編碼RNA也就是不參與編碼蛋白質(zhì)的RNA生物學(xué)功能的認(rèn)識(shí)，但當(dāng)時(shí)這一研究具有的前瞻性，并未引起很多科學(xué)家的重視，曾經(jīng)也被認(rèn)為不具有普遍的調(diào)控意義，此后一段時(shí)間，miRNA的相關(guān)研究基本處于停滯狀態(tài)。直到2000年，第二個(gè)miRNA let-7被發(fā)現(xiàn)，人們終于開(kāi)始意識(shí)到miRNA對(duì)基因調(diào)控具有普遍意義。而2006年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了兩位在RNAi領(lǐng)域作出貢獻(xiàn)的科學(xué)家，更加肯定了miRNA的研究?jī)r(jià)值所在。

“當(dāng)前，miRNA的研究可以說(shuō)呈現(xiàn)出了白熱化的狀態(tài)，不管是什么研究方向，科研工作者紛紛擠入miRNA研究之門(mén)，目前能查閱到的文獻(xiàn)就超過(guò)17萬(wàn)篇，主要研究方向聚焦在生長(zhǎng)發(fā)育、腫瘤領(lǐng)域等研究。”于文強(qiáng)說(shuō)，隨著研究的不斷深入，miRNA在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要作用也不斷被揭示出來(lái)，腫瘤細(xì)胞十大特征的維持，均有miRNA參與。

沒(méi)有相關(guān)藥物，僅僅用于肝癌診斷

于文強(qiáng)還透露，近幾年來(lái)，miRNA的研究由于其思路單一化、缺乏創(chuàng)新性而有慢慢變冷的趨勢(shì)。“很長(zhǎng)一段時(shí)間里，大家認(rèn)為miRNA對(duì)基因調(diào)控中并沒(méi)有發(fā)揮出很大的作用，僅僅是‘微調(diào)’。目前為止，人類(lèi)的2588條成熟的miRNA，尤其是新近發(fā)現(xiàn)的miRNA，大部分功能都聚焦在miRNA的負(fù)向調(diào)控的作用機(jī)制上，對(duì)任何一個(gè)miRNA的功能研究，幾乎都是千篇一律地找到對(duì)應(yīng)的靶基因，并對(duì)其負(fù)向調(diào)控的作用機(jī)制進(jìn)行闡述，進(jìn)而與腫瘤控制與靶向治療相關(guān)聯(lián)。”

上述專(zhuān)家同時(shí)表示，miRNA具有非常重要的生物學(xué)功能。譬如在生殖方面，精子有特有的miRNA，如果這個(gè)被敲掉，胚胎是無(wú)法發(fā)育的。而在2012年，也有科學(xué)家在小鼠實(shí)驗(yàn)中敲掉了一部分的miRNA，研究發(fā)現(xiàn)，89%的雄性小鼠在11個(gè)月左右會(huì)得肝癌，但機(jī)制不明。

在于文強(qiáng)看來(lái)，目前，還有很多miRNA領(lǐng)域的問(wèn)題亟待進(jìn)一步研究，“以往，我們對(duì)于miRNA的研究大都是默認(rèn)在細(xì)胞漿中，而如今我們通過(guò)定位測(cè)序發(fā)現(xiàn)，許多miRNAs其實(shí)存在于細(xì)胞核中，但對(duì)它的功能我們?nèi)匀徊磺宄拔覀兿嘈胚@些定位于細(xì)胞核內(nèi)的miRNA在基因的表達(dá)調(diào)控過(guò)程中一定發(fā)揮著某種重要作用，而且這些miRNA 所發(fā)揮的功能應(yīng)該不同于傳統(tǒng)的細(xì)胞漿miRNA。”

于文強(qiáng)還指出，另一方面，一些定位于細(xì)胞核內(nèi)的miRNA是具有組織特異性的，也就是說(shuō)，特定的miRNA在一些特定的組織中高度富集而在其他組織中低表達(dá)甚至不表達(dá)。而增強(qiáng)子（enhancer）這種能強(qiáng)化轉(zhuǎn)錄的DNA序列片段，也具有組織特異性。

組織特異性增強(qiáng)子的意義是什么？于文強(qiáng)舉例說(shuō)，如果敲除小鼠染色體上的增強(qiáng)子序列ZRS，小鼠不會(huì)長(zhǎng)出四肢，而給敲除ZRS后的小鼠重新補(bǔ)上缺失的序列，小鼠又會(huì)長(zhǎng)出四肢，決定四肢的增強(qiáng)子ZRS會(huì)高度富集在四肢中來(lái)維持四肢的正常發(fā)育發(fā)展。“那么，具有組織特異性的核內(nèi)miRNA是不是與增強(qiáng)子有關(guān)聯(lián)呢？如果有，核內(nèi)miRNA又是怎樣與增強(qiáng)子相互協(xié)調(diào)，決定組織細(xì)胞的特異性？”于文強(qiáng)課題組近期的研究工作就發(fā)現(xiàn)，許多miRNA自身在基因組的位置與增強(qiáng)子區(qū)域高度重合，如hsa-miR-26a-1、hsa-miR-3179和hsa-miR-24-1等。這些miRNA大多能定位于細(xì)胞核內(nèi)，而其進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這些miRNA能夠與增強(qiáng)子結(jié)合，并在全基因組的水平上激活基因表達(dá)。

于文強(qiáng)最后表示，此次針對(duì)microRNA領(lǐng)域研究獲獎(jiǎng)，也意味著現(xiàn)在諾獎(jiǎng)不僅僅是停留在基礎(chǔ)研究層面，還要能進(jìn)一步去解決問(wèn)題，miRNA激活基因的研究無(wú)疑是下一個(gè)研究熱點(diǎn)，將推動(dòng)miRNA研究進(jìn)入2.0時(shí)代。“目前還沒(méi)有基于microRNA開(kāi)發(fā)的藥物，僅僅是用作肝癌的診斷，后續(xù)還有很多機(jī)制值得研究，相信這一領(lǐng)域藥物的研發(fā)成果的出現(xiàn)，也只是時(shí)間問(wèn)題。”