·“在AI多組學(xué)模型建立的過程中通過深度學(xué)習(xí)可以判斷出一個符合預(yù)期的結(jié)果，但這個結(jié)果具體是由什么機制推導(dǎo)出來的AI并不能給出特別具體的答案，也就是所謂的‘黑箱’，如果沒有科學(xué)性的預(yù)測依據(jù)，可能結(jié)果不能完全令人信服。”

準(zhǔn)確的疾病分類能夠幫助醫(yī)生對病人的病情、治療手段以及預(yù)后（即預(yù)估治療結(jié)果）進行快速和有效的判斷。疾病分類的基礎(chǔ)是致病機制，而在以前，分類往往是通過癥狀、病灶形態(tài)等表面現(xiàn)象進行的。現(xiàn)在，隨著組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)家能夠深入基因，追本溯源，對疾病進行更為精準(zhǔn)的分類，為診療作出貢獻。

近日，一項研究通過全球最大規(guī)模的結(jié)直腸癌多組學(xué)數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)了多個與該疾病相關(guān)的關(guān)鍵基因，并在此基礎(chǔ)上重構(gòu)了結(jié)直腸癌分型。該研究于2024年8月7日發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上，作者是來自瑞典烏普薩拉大學(xué)、華大生命科學(xué)研究院以及華大基因智惠醫(yī)學(xué)研究院的Tobias Sj?blom、林從、李甫強等多名研究者組成的團隊。

結(jié)直腸癌發(fā)病率居所有癌癥第三位，約20%的患者在確診時已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，死亡率高居各類癌癥第二位。該研究對瑞典知名癌癥樣本數(shù)據(jù)庫U-CAN隊列中的1063例結(jié)直腸癌樣本進行全基因組和轉(zhuǎn)錄組測序分析，發(fā)現(xiàn)了一系列與癌癥不同階段相關(guān)的驅(qū)動基因，并識別了關(guān)鍵預(yù)后因子。

基于腫瘤基因表達差異，研究者們將結(jié)直腸癌預(yù)后分為了包含5個預(yù)后亞型的類型系統(tǒng)CRPS（CRC Prognostic Subtypes，結(jié)直腸癌預(yù)后分型）。與經(jīng)典的結(jié)直腸癌分型CMS（Consensus Molecular Subtypes，共識分子分型）相比，該分類能夠更加準(zhǔn)確地預(yù)測預(yù)后。

通過對多組學(xué)數(shù)據(jù)的分析，研究團隊對經(jīng)典結(jié)直腸癌分類CMS（圖片右側(cè)）進行重構(gòu)。新分型系統(tǒng)CRPS（圖片左側(cè)）對預(yù)后反應(yīng)的預(yù)測效果更好。圖片來源：《自然》雜志

基因與癌癥是什么關(guān)系？什么是多組學(xué)數(shù)據(jù)？基因組與轉(zhuǎn)錄組有什么區(qū)別？AI能夠幫助我們更好地對疾病進行分類嗎？為了回答這些問題，澎湃科技采訪了該研究共同通訊作者、華大基因智惠醫(yī)學(xué)研究院專項科學(xué)家林從。

【對話】

基因：癌癥的“密碼”

澎湃科技：能否請你介紹一下結(jié)直腸癌的特點？該研究為什么選擇這種癌癥？

林從（論文共同通訊作者、華大基因智惠醫(yī)學(xué)研究院專項科學(xué)家）：結(jié)直腸癌是全球第三大高發(fā)癌癥，每年新增病例數(shù)約190萬例，死亡人數(shù)接近90萬，嚴(yán)重威脅人們的身體健康。尤其在發(fā)達國家，發(fā)病率和死亡率都較高。近年來，隨著生活方式和飲食習(xí)慣的改變，許多發(fā)展中國家的發(fā)病率也在上升。

結(jié)直腸癌的病程相對緩慢，但發(fā)病隱匿，雖然有篩查和早期干預(yù)的機會但發(fā)現(xiàn)率有待提高。同時，結(jié)直腸癌的發(fā)生涉及遺傳和環(huán)境等多種因素，腫瘤具有很高的異質(zhì)性，大規(guī)模的研究可以幫助優(yōu)化篩查方法，改善早期發(fā)現(xiàn)率，并幫助理解癌癥發(fā)生的機制，在臨床上也有助于研究新型治療方案、標(biāo)志物或藥物靶點，可以改善患者生存率。

本研究使用的UCAN隊列，是Uppsala University聯(lián)合Ume? University、Stockholm university、Kungliga Tekniska H?gskolan (KTH) 等研究團隊于2010年啟動建設(shè)的，截至2023年底，已經(jīng)采集了27,476名癌癥患者的樣本、影像及臨床數(shù)據(jù)，該隊列對患者每年定期隨訪，近20%的患者隨訪超過10年，75%以上的患者隨訪超過5年。其中結(jié)直腸癌患者占比很高，為大規(guī)模研究提供了很好的基礎(chǔ)。

澎湃科技：基因與癌癥的關(guān)系是怎樣的？前者決定后者的產(chǎn)生和發(fā)展嗎？在很多人眼中，基因是先天決定的，因此癌癥的風(fēng)險也是先天決定的嗎？

林從：基因與癌癥的關(guān)系非常密切，癌癥的產(chǎn)生發(fā)展通常涉及基因的突變、異常表達或調(diào)控失常。雖然基因確實在癌癥風(fēng)險中起到重要作用，但不是所有癌癥的風(fēng)險都是先天決定的。大多數(shù)癌癥（約90-95%）與后天環(huán)境因素和生活方式密切相關(guān)（如吸煙、輻射暴露、飲食、運動不足、肥胖等），這些因素可能引發(fā)基因突變，從而導(dǎo)致癌癥。

澎湃科技：該研究發(fā)現(xiàn)了多種新的癌癥驅(qū)動基因。如何理解“驅(qū)動基因”？這次發(fā)現(xiàn)的這些基因有什么特點？它們是結(jié)直腸癌特有的嗎？可以根據(jù)這些基因來對尚無癥狀的人進行癌癥診斷嗎？

林從：驅(qū)動基因一般是癌癥發(fā)生發(fā)展過程中高度頻發(fā)突變的基因，這種突變一般會為癌細(xì)胞提供一定生長優(yōu)勢，比如使它們能夠不受控地增殖、轉(zhuǎn)移和存活，從而推動腫瘤的形成和進展。

我們發(fā)現(xiàn)的這些基因不一定是結(jié)直腸癌特異的，而是與癌癥普遍有關(guān)，但有些驅(qū)動基因是在結(jié)直腸癌更為常見。理論上，識別這些驅(qū)動基因的突變可以幫助早期診斷癌癥，特別是在尚無癥狀的高危人群中，但需要后續(xù)在臨床應(yīng)用研究中再進一步嚴(yán)謹(jǐn)?shù)仳炞C，也需要考慮敏感性和特異性等因素。

組學(xué)分析：疾病溯源的利器

澎湃科技：該研究對1000多例結(jié)直腸癌樣本進行了全基因組和轉(zhuǎn)錄組測序分析。什么是組學(xué)分析？轉(zhuǎn)錄組與基因組有什么區(qū)別，各能得到什么信息？

林從：組學(xué)分析是從不同層面和角度對生物系統(tǒng)中大量分子數(shù)據(jù)進行研究的方法。一般通過高通量技術(shù)（如基因測序、質(zhì)譜等）得到不同類型的數(shù)據(jù)，如基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝組等。 

基因組是指人體內(nèi)所有DNA的總和，包括所有的基因以及非編碼區(qū)域，線粒體基因組等。轉(zhuǎn)錄組是指所有RNA分子的集合，轉(zhuǎn)錄組分析提供了基因表達的動態(tài)信息，揭示了在特定條件下哪些基因可被轉(zhuǎn)錄為RNA，以及它們的表達水平如何變化，對于理解基因功能和調(diào)控機制非常重要。

澎湃科技：該研究中的基因組學(xué)分析具體是如何開展的？文章提到該研究還結(jié)合了樣本臨床隨訪的數(shù)據(jù)，大致包括哪些方面的數(shù)據(jù)？

林從：大致流程就是收集病人樣本并提取組織中DNA、RNA，然后利用我們自主研發(fā)的測序儀進行高通量測序，并將得到的測序數(shù)據(jù)與參考基因組進行比對，分析帶有突變的基因以及被影響的基因表達等。

臨床數(shù)據(jù)大概包含病人的年齡、性別等基本信息，以及腫瘤相關(guān)的信息，例如腫瘤分期、分級等，以及病人生存期的統(tǒng)計。

數(shù)據(jù)越多，分類越準(zhǔn)？

澎湃科技：結(jié)直腸癌的分類體系是如何發(fā)展的？CRPSs有什么特點和優(yōu)勢？它為結(jié)直腸癌診療具體帶來了哪些幫助？

林從：簡單來說，最基礎(chǔ)的是傳統(tǒng)的形態(tài)學(xué)分類，根據(jù)腫瘤細(xì)胞形態(tài)和組織結(jié)構(gòu)將結(jié)直腸癌分為腺癌、黏液腺癌等等，但這些亞型在預(yù)測患者預(yù)后和指導(dǎo)治療方面的作用有限。

隨著基因組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，帶有特定基因的突變，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）和染色體不穩(wěn)定性（CIN）的腫瘤被逐一鑒別，這些分子特征的發(fā)現(xiàn)進一步細(xì)化了結(jié)直腸癌的分類。2015年，研究者提出了CMS分型（Consensus Molecular Subtypes），將結(jié)直腸癌系統(tǒng)的分為四個亞型：CMS1-4，每個亞型具有不同的基因表達特征、預(yù)后和治療反應(yīng)，這極大地完善了結(jié)直腸癌分子分型系統(tǒng)。

而在我們的研究里，進一步基于腫瘤基因表達差異譜解析出5個具有不同分子特征的預(yù)后亞型（Colorectal Cancer Prognostic Subtypes, CRPS），相較于CMS，我們利用獨立隊列轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)構(gòu)建的CRPS能更加準(zhǔn)確地預(yù)測預(yù)后。在經(jīng)典的CMS分型中，CMS4間質(zhì)型腫瘤具有基質(zhì)細(xì)胞浸潤較高，轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）通路激活等特征，且被普遍認(rèn)為是預(yù)后較差的腫瘤，但在CRPS分型系統(tǒng)中，部分CMS4型腫瘤實際上被判定為預(yù)后較好的CRPS2型，而CRPS2型腫瘤具有上皮細(xì)胞特征，且在基因組20q11區(qū)域具有較多的擴增，這些結(jié)果提示整合基因組和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的分子分型，能得到更精細(xì)準(zhǔn)確的患者預(yù)后分層，對優(yōu)化臨床腫瘤分型，指導(dǎo)結(jié)直腸癌精準(zhǔn)治療具有重要意義。

澎湃科技：有人認(rèn)為在AI和大數(shù)據(jù)時代，只要我們整合規(guī)模更大、模態(tài)更多的數(shù)據(jù)，就可以對疾病進行更加細(xì)致和本質(zhì)的分類，甚至突破原先對疾病的理解。在你看來這一發(fā)展過程中還有哪些挑戰(zhàn)？

林從：我認(rèn)為挑戰(zhàn)可能有以下幾點：首先，數(shù)據(jù)質(zhì)量參差不齊，會對AI產(chǎn)生噪音；且不同研究機構(gòu)在收集樣本/數(shù)據(jù)的過程中數(shù)據(jù)采集條件、測量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法等方面存在差異，導(dǎo)致數(shù)據(jù)整合不一致性，影響AI模型泛化能力。

其次，不同模態(tài)的數(shù)據(jù)（如多組學(xué)數(shù)據(jù)、影像數(shù)據(jù)、臨床數(shù)據(jù)等）有很高異質(zhì)性，如何有效整合這些異構(gòu)數(shù)據(jù)是一大挑戰(zhàn)。

最后，在AI模型建立的過程中通過深度學(xué)習(xí)可以判斷出一個符合預(yù)期的結(jié)果，但這個結(jié)果具體是由什么機制推導(dǎo)出來的AI并不能給出特別具體的答案，也就是所謂的“黑箱”，如果沒有科學(xué)性的預(yù)測依據(jù)，可能結(jié)果不能完全令人信服。