·化合物多如牛毛，靶點信息有限，作用機制難以明確，這些使得藥物發現的過程投入巨大，時間漫長。而計算生物學可以通過模擬和計算大大加快這一進程。

9月9日，“2024浦江創新論壇——上海國際計算生物學創新專題論壇”舉行。該論壇以“計算生物學賦能生物醫藥”為主題，在論壇上，2023上海國際計算生物學創新大賽公布了獲獎名單，來自上海科技大學的GeminiMol團隊獲得一等獎，此外還有9支隊伍獲獎。

大賽于2023年12月由上海市生物醫藥科技產業促進中心聯合發起，內容為使用計算生物學方法篩選特定靶點的藥物分子。比賽采用開放式報名，由主辦方對入圍藥物分子進行實驗驗證。獲獎者除了獲得獎金外，符合條件的團隊將直接被納入上海市科委科技創新行動計劃“計算生物學”專項，獲得后續支持。

來自上海科技大學的GeminiMol團隊獲得2023上海國際計算生物學創新大賽一等獎。主辦方供圖

本屆比賽的賽題是篩選對NMDA受體亞型GluN1/GluN3A具有高活性的藥物分子。NMDA（N-methyl-Daspartate，N-甲基-D-天冬氨酸）受體與多種疾病相關，如腦卒中、抑郁癥、癲癇、阿爾茲海默病、疼痛等，是神經疾病最熱門的藥物靶點之一。

“作為一種與離子通道有關受體，NMDA的亞型GluN3A尚未被廣泛開發，關于其蛋白結構和小分子調節劑的信息非常匱乏。”大賽的出題人之一、中國科學院上海藥物研究所研究員、中國科學院上海分院副院長高召兵介紹道。

所謂“離子通道”，是指一類貫穿生物膜且能通透特定離子的親水性蛋白質孔道，它們如同“網關”一般，幫助細胞與外界進行信號溝通，具有重要的生物調控功能。相關的離子通道受體能夠改變其功能，是重要的藥物靶點。

當我們服下藥物時，藥物分子作為配體會與身體里特定的受體結構相結合，進而干預生物過程，發揮藥效。這些能被識別和結合的結構就是藥物的“靶點”，常見的靶點包括蛋白質、核酸、離子通道等。而藥物發現就是尋找有效靶點和化合物的過程。

化合物多如牛毛，靶點信息有限，作用機制難以明確，這些使得藥物發現的過程投入巨大，時間漫長。而計算生物學可以通過模擬和計算大大加快這一進程。

作為離子通道的研究者，高召兵希望通過這次大賽鼓勵研究者對GluN3A亞型進行探索。由于這一亞型受體的結構尚不完全明確，已知的對其具有活性的化學分子也比較少，要進行分子篩選，如同在不知道鎖孔形狀的情況下尋找鑰匙，非常困難。

通過大數據和算法，各個參賽團隊得以找到解決問題的突破口。本屆大賽獲得一等獎的GeminiMol團隊就使用了配體分子比對的方式，首先對一些活性分子結構進行量化表征，在其基礎上對分子之間的相似性進行量化表征，接著將這一模型放到藥物-靶點、藥物屬性等大數據集中進行機器學習訓練。

“由于是基于配體對比，這種方法并不是非常需要受體結構的信息。”GeminiMol團隊成員、上海科技大學生命學院研究生王世航告訴澎湃科技，他們團隊的模型所篩選得到的藥物分子在主辦方的實驗驗證中展現了很好的活性。綜合“干實驗”（計算模擬）和“濕實驗”（生物實驗）得分，GeminiMol取得了本次比賽最好成績。

在有限的信息下，通過綜合大量數據線索來進行建模預測，是計算生物學助力藥物發現的主要方式。高召兵提到，這次比賽入圍的86支團隊不僅通過機器學習算法從1800萬種化合物中篩選出了1023個分子進行驗證，也對GluN3A的結構功能作出了探索。 

他也表示，計算技術雖然大大推動了藥物分子的探索，但搞懂藥物作用背后的生物機制才是生物醫藥探索的基石：“我發現很多同學對算法非常了解，對蛋白質有些了解，而對離子通道受體不是太了解。一款藥物的成功，能夠解釋它的生物機制是必不可少的。”

除了藥物發現之外，以AI（人工智能）技術為代表的計算技術已經在生物和醫療領域的各個環節發揮了巨大的作用。在論壇上，高召兵、匈牙利塞梅維什大學副校長（科研與創新）彼得·費迪南迪、華為云醫療首席科學家喬楠、復旦大學附屬華山醫院神經內科主任王堅、復旦大學趙興明教授分別圍繞離子通道藥物研發、人工智能助力心血管疾病miRNA藥物研發、AI醫療產品應用場景、AI診斷帕金森疾病和大腦建模等話題展開分享。

據悉，浦江創新論壇是由中國科技部和上海市人民政府共同主辦的具有廣泛影響力的高層次國際創新論壇。2024第十七屆浦江創新論壇以“共享創新 共塑未來——構建科技創新開放環境”為主題，探討如何推動科技開放合作，積極融入全球創新網絡，深度參與和引領全球科技治理，同世界各國攜手打造開放、公平、公正、非歧視的國際科技發展環境。