·化合物多如牛毛，靶點(diǎn)信息有限，作用機(jī)制難以明確，這些使得藥物發(fā)現(xiàn)的過(guò)程投入巨大，時(shí)間漫長(zhǎng)。而計(jì)算生物學(xué)可以通過(guò)模擬和計(jì)算大大加快這一進(jìn)程。

9月9日，“2024浦江創(chuàng)新論壇——上海國(guó)際計(jì)算生物學(xué)創(chuàng)新專題論壇”舉行。該論壇以“計(jì)算生物學(xué)賦能生物醫(yī)藥”為主題，在論壇上，2023上海國(guó)際計(jì)算生物學(xué)創(chuàng)新大賽公布了獲獎(jiǎng)名單，來(lái)自上海科技大學(xué)的GeminiMol團(tuán)隊(duì)獲得一等獎(jiǎng)，此外還有9支隊(duì)伍獲獎(jiǎng)。

大賽于2023年12月由上海市生物醫(yī)藥科技產(chǎn)業(yè)促進(jìn)中心聯(lián)合發(fā)起，內(nèi)容為使用計(jì)算生物學(xué)方法篩選特定靶點(diǎn)的藥物分子。比賽采用開(kāi)放式報(bào)名，由主辦方對(duì)入圍藥物分子進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。獲獎(jiǎng)?wù)叱双@得獎(jiǎng)金外，符合條件的團(tuán)隊(duì)將直接被納入上海市科委科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃“計(jì)算生物學(xué)”專項(xiàng)，獲得后續(xù)支持。

來(lái)自上海科技大學(xué)的GeminiMol團(tuán)隊(duì)獲得2023上海國(guó)際計(jì)算生物學(xué)創(chuàng)新大賽一等獎(jiǎng)。主辦方供圖

本屆比賽的賽題是篩選對(duì)NMDA受體亞型GluN1/GluN3A具有高活性的藥物分子。NMDA（N-methyl-Daspartate，N-甲基-D-天冬氨酸）受體與多種疾病相關(guān)，如腦卒中、抑郁癥、癲癇、阿爾茲海默病、疼痛等，是神經(jīng)疾病最熱門(mén)的藥物靶點(diǎn)之一。

“作為一種與離子通道有關(guān)受體，NMDA的亞型GluN3A尚未被廣泛開(kāi)發(fā)，關(guān)于其蛋白結(jié)構(gòu)和小分子調(diào)節(jié)劑的信息非常匱乏。”大賽的出題人之一、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所研究員、中國(guó)科學(xué)院上海分院副院長(zhǎng)高召兵介紹道。

所謂“離子通道”，是指一類貫穿生物膜且能通透特定離子的親水性蛋白質(zhì)孔道，它們?nèi)缤熬W(wǎng)關(guān)”一般，幫助細(xì)胞與外界進(jìn)行信號(hào)溝通，具有重要的生物調(diào)控功能。相關(guān)的離子通道受體能夠改變其功能，是重要的藥物靶點(diǎn)。

當(dāng)我們服下藥物時(shí)，藥物分子作為配體會(huì)與身體里特定的受體結(jié)構(gòu)相結(jié)合，進(jìn)而干預(yù)生物過(guò)程，發(fā)揮藥效。這些能被識(shí)別和結(jié)合的結(jié)構(gòu)就是藥物的“靶點(diǎn)”，常見(jiàn)的靶點(diǎn)包括蛋白質(zhì)、核酸、離子通道等。而藥物發(fā)現(xiàn)就是尋找有效靶點(diǎn)和化合物的過(guò)程。

化合物多如牛毛，靶點(diǎn)信息有限，作用機(jī)制難以明確，這些使得藥物發(fā)現(xiàn)的過(guò)程投入巨大，時(shí)間漫長(zhǎng)。而計(jì)算生物學(xué)可以通過(guò)模擬和計(jì)算大大加快這一進(jìn)程。

作為離子通道的研究者，高召兵希望通過(guò)這次大賽鼓勵(lì)研究者對(duì)GluN3A亞型進(jìn)行探索。由于這一亞型受體的結(jié)構(gòu)尚不完全明確，已知的對(duì)其具有活性的化學(xué)分子也比較少，要進(jìn)行分子篩選，如同在不知道鎖孔形狀的情況下尋找鑰匙，非常困難。

通過(guò)大數(shù)據(jù)和算法，各個(gè)參賽團(tuán)隊(duì)得以找到解決問(wèn)題的突破口。本屆大賽獲得一等獎(jiǎng)的GeminiMol團(tuán)隊(duì)就使用了配體分子比對(duì)的方式，首先對(duì)一些活性分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行量化表征，在其基礎(chǔ)上對(duì)分子之間的相似性進(jìn)行量化表征，接著將這一模型放到藥物-靶點(diǎn)、藥物屬性等大數(shù)據(jù)集中進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)訓(xùn)練。

“由于是基于配體對(duì)比，這種方法并不是非常需要受體結(jié)構(gòu)的信息。”GeminiMol團(tuán)隊(duì)成員、上海科技大學(xué)生命學(xué)院研究生王世航告訴澎湃科技，他們團(tuán)隊(duì)的模型所篩選得到的藥物分子在主辦方的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證中展現(xiàn)了很好的活性。綜合“干實(shí)驗(yàn)”（計(jì)算模擬）和“濕實(shí)驗(yàn)”（生物實(shí)驗(yàn)）得分，GeminiMol取得了本次比賽最好成績(jī)。

在有限的信息下，通過(guò)綜合大量數(shù)據(jù)線索來(lái)進(jìn)行建模預(yù)測(cè)，是計(jì)算生物學(xué)助力藥物發(fā)現(xiàn)的主要方式。高召兵提到，這次比賽入圍的86支團(tuán)隊(duì)不僅通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)算法從1800萬(wàn)種化合物中篩選出了1023個(gè)分子進(jìn)行驗(yàn)證，也對(duì)GluN3A的結(jié)構(gòu)功能作出了探索。 

他也表示，計(jì)算技術(shù)雖然大大推動(dòng)了藥物分子的探索，但搞懂藥物作用背后的生物機(jī)制才是生物醫(yī)藥探索的基石：“我發(fā)現(xiàn)很多同學(xué)對(duì)算法非常了解，對(duì)蛋白質(zhì)有些了解，而對(duì)離子通道受體不是太了解。一款藥物的成功，能夠解釋它的生物機(jī)制是必不可少的。”

除了藥物發(fā)現(xiàn)之外，以AI（人工智能）技術(shù)為代表的計(jì)算技術(shù)已經(jīng)在生物和醫(yī)療領(lǐng)域的各個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮了巨大的作用。在論壇上，高召兵、匈牙利塞梅維什大學(xué)副校長(zhǎng)（科研與創(chuàng)新）彼得·費(fèi)迪南迪、華為云醫(yī)療首席科學(xué)家喬楠、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任王堅(jiān)、復(fù)旦大學(xué)趙興明教授分別圍繞離子通道藥物研發(fā)、人工智能助力心血管疾病miRNA藥物研發(fā)、AI醫(yī)療產(chǎn)品應(yīng)用場(chǎng)景、AI診斷帕金森疾病和大腦建模等話題展開(kāi)分享。

據(jù)悉，浦江創(chuàng)新論壇是由中國(guó)科技部和上海市人民政府共同主辦的具有廣泛影響力的高層次國(guó)際創(chuàng)新論壇。2024第十七屆浦江創(chuàng)新論壇以“共享創(chuàng)新 共塑未來(lái)——構(gòu)建科技創(chuàng)新開(kāi)放環(huán)境”為主題，探討如何推動(dòng)科技開(kāi)放合作，積極融入全球創(chuàng)新網(wǎng)絡(luò)，深度參與和引領(lǐng)全球科技治理，同世界各國(guó)攜手打造開(kāi)放、公平、公正、非歧視的國(guó)際科技發(fā)展環(huán)境。