內(nèi)分泌治療藥物之：芳香化酶抑制劑

前面提到獲得英國(guó)女王伊麗莎白二世授予喬登圣米迦勒和圣喬治最杰出勛章的藥理學(xué)家維吉爾·克雷格·喬登，除了發(fā)現(xiàn)乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物他莫昔芬外，還有一項(xiàng)特殊的功績(jī)，就是在藥物研發(fā)的傳承方面。他啟發(fā)了生物化學(xué)家安吉拉·布羅迪，研發(fā)出選擇性芳香化酶抑制劑。芳香化酶抑制劑包括多種不同藥物，廣泛應(yīng)用于乳腺癌患者的治療。

在這部分內(nèi)容展開之前，咱們先來聊一聊女性雌激素的來源：

來源之一是：卵巢；

來源之二是：腎上腺、脂肪、肌肉、肝臟產(chǎn)生的雄激素經(jīng)芳香化酶轉(zhuǎn)化而來。

絕經(jīng)前女性以上兩個(gè)途徑都有，但是卵巢是主要產(chǎn)生途徑；

而絕經(jīng)后女性則由于卵巢衰退，雌激素主要來自第二條途徑。所以，對(duì)于絕經(jīng)后女性，通過抑制芳香化酶，就可以減少體內(nèi)雌激素的產(chǎn)生，從而達(dá)到治療乳腺癌的目的。

第一代芳香化酶抑制劑：氨魯米特

氨魯米特又稱之為氨格魯米特，氨苯哌酮，是第一代芳香化酶抑制劑，是一種類固醇生物合成抑制劑，屬于非甾體芳香化酶抑制劑。

氨魯米特雖是芳香化酶的強(qiáng)效抑制劑，但對(duì)轉(zhuǎn)化類固醇成為孕烯醇酮的碳鏈裂解酶也有抑制作用，會(huì)減少皮質(zhì)類固醇的體內(nèi)合成。常常會(huì)引起皮疹、共濟(jì)失調(diào)和磕睡，發(fā)生率高達(dá)60%。所以需要和氫化可的松合用。

而皮質(zhì)類固醇又是人體非常重要的激素，雖然近些年來，由于戴上了“興奮劑”的帽子，而被大家詬病，但其本身其實(shí)是人體維持正常的生理功能而必需的由腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生的天然分泌物。

所以這個(gè)藥物從問世開始，就一直毀譽(yù)參半，在臨床上的使用也是坎坷不斷。

第二代芳香化酶抑制劑：福美司坦

福美司坦屬于第二代芳香化酶抑制劑。研究顯示，福美司坦可引起絕經(jīng)后女性24小時(shí)內(nèi)平均血漿雌激素水平下降40%，給藥7天可下降80%。

當(dāng)然，福美司坦也有新的用途。比如治療早期子宮內(nèi)膜癌、抑制念珠菌的生長(zhǎng)、聯(lián)合用藥的使用等。

第三代芳香化酶抑制劑：也是目前臨床上最為廣泛使用的，包括甾體類的依西美坦，非甾體類的來曲唑和阿那曲唑。

依西美坦：

于1999年底獲得歐美等國(guó)家批準(zhǔn)，主要用于治療絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌。

依西美坦與體內(nèi)芳香化酶的結(jié)合是不可逆的，所以也稱之為“芳香化酶滅活劑”。

同時(shí)，不像一代的氨魯米特，依西美坦即使在高濃度的時(shí)候，對(duì)腎上腺內(nèi)皮質(zhì)類固醇和醛固酮的生物合成也沒有明顯影響。

來曲唑：

來曲唑是可逆性結(jié)合的芳香化酶抑制劑，也不會(huì)干擾其他固醇類激素的合成。

阿那曲唑

阿那曲唑在1995年經(jīng)美國(guó)食品和藥品管理局批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，1999年中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)它在國(guó)內(nèi)上市。

除了第三代的芳香化酶抑制劑外，臨床上乳腺癌患者還會(huì)經(jīng)常聽說或者處方的藥物是雌激素受體調(diào)節(jié)劑氟維司群。

氟維司群是一類新型甾體類雌激素受體拮抗劑，它可以通過與雌激素受體結(jié)合，導(dǎo)致受體功能失活，同時(shí)還能引起雌激素受體降解和信號(hào)通路的阻斷，產(chǎn)生內(nèi)分泌治療的作用。

絕經(jīng)前的女性患者還有一個(gè)被親切的稱為“肚皮針”的藥物，也就是卵巢去勢(shì)藥物，常見的為戈舍瑞林和亮丙瑞林。它的主要用途是讓患者的卵巢“休眠”，從而不再分泌雌激素。

博觀而約取，厚積而薄發(fā)，通過幾代科學(xué)家和醫(yī)學(xué)家的共同努力，乳腺癌的內(nèi)分泌治療初現(xiàn)曙光。后面更多的內(nèi)分泌治療藥物的研發(fā)，及近幾年靶向藥物的研發(fā)，給乳腺癌的內(nèi)分泌治療帶來了更多的希望。

乳腺癌內(nèi)分泌的靶向藥物

近幾年來，乳腺癌內(nèi)分泌治療的最大進(jìn)展就是靶向藥物的發(fā)展。

雖然有多種內(nèi)分泌治療藥物可以選擇，但是耐藥的事情難以避免。

目前認(rèn)為，大多數(shù)的耐藥可能與雌激素受體缺失、雌激素受體基因突變、協(xié)同刺激因子的表達(dá)改變、生長(zhǎng)因子受體通路活化（PI3K/AKT/mTOR通路）和細(xì)胞周期蛋白激酶（細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶）信號(hào)通路的活化有關(guān)。

研究者試圖通過對(duì)這些耐藥機(jī)制尋找合適的靶向藥物來進(jìn)一步提高內(nèi)分泌治療療效和克服內(nèi)分泌治療耐藥。

目前已經(jīng)見到曙光的有以下幾類：

CDK4/6抑制劑

CDK4/6抑制劑，中文全稱是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑。

細(xì)胞周期是指細(xì)胞從一次分裂完成開始到下一次分裂結(jié)束所經(jīng)歷的全過程，一個(gè)完整的細(xì)胞周期包括DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）與DNA合成后期（G2期）和細(xì)胞分裂期（M期）四個(gè)階段。

細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6主要在G1期發(fā)揮作用。確保了細(xì)胞在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間點(diǎn)進(jìn)入DNA復(fù)制階段，從而維持正常的細(xì)胞周期進(jìn)程。

乳腺癌中，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6途徑常常被異常激活，導(dǎo)致細(xì)胞周期失控和腫瘤異常增長(zhǎng)。

細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑就是一種作用于細(xì)胞周期信號(hào)通路的靶向治療藥物。它選擇性靶向細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和6，抑制細(xì)胞周期G1向S期轉(zhuǎn)化。

我國(guó)已有哌柏西利、瑞波西利、阿貝西利和達(dá)爾西利4款細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑獲批上市。它們的誕生改變了乳腺癌內(nèi)分泌治療的格局。

PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路抑制劑

很多的研究證明，PI3K/AKT/mTOR細(xì)胞信號(hào)通路在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、存活、增殖和代謝中發(fā)揮重要作用。

PI3K、AKT和mTOR是整個(gè)信號(hào)通路中的三個(gè)主要連接樞紐，也是可靶向的關(guān)鍵位置。

大約一半的雌激素受體陽(yáng)性/人表皮生長(zhǎng)因子受體-2陰性的乳腺癌中可觀察到這個(gè)信號(hào)通路的基因突變

PI3Kα抑制劑

目前乳腺癌領(lǐng)域的PI3Kα抑制劑主要包括Alpelisib和Inavolisib。

兩個(gè)藥物都表現(xiàn)出了對(duì)PIK3CA突變的雌激素受體陽(yáng)性/人表皮生長(zhǎng)因子受體-2陰性乳腺癌的優(yōu)異療效。

相對(duì)而言，Inavolisib對(duì)PI3Kα的選擇性更高，抑制作用持續(xù)存在。所以，在有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)外，還可以避免低選擇性藥物可能會(huì)導(dǎo)致的全身性副作用。

mTOR抑制劑：依維莫司

依維莫司是腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的強(qiáng)效抑制劑，在數(shù)個(gè)腫瘤的治療中都進(jìn)行過研究和探索。

依維莫司于2012年被FDA批準(zhǔn)用于治療絕經(jīng)后晚期乳腺癌。

AKT抑制劑

AKT在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、運(yùn)動(dòng)、存活、代謝和血管生成過程中起著重要作用。

AKT過度活化可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移以及產(chǎn)生耐藥性。

目前，已有多款A(yù)KT抑制劑展現(xiàn)出治療潛力。2023年11月17日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）宣布，批準(zhǔn)AKT抑制劑Capivasertib上市。

今年，另一個(gè)AKT抑制劑Afuresertib也在研究中顯示出初步的有希望的療效和良好的安全性。

組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑

HDAC抑制劑是通過表觀遺傳作用來進(jìn)行靶向治療的。

它可以通過對(duì)特定HDAC亞型的抑制及由此產(chǎn)生染色質(zhì)重構(gòu)與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用抑制淋巴及血液腫瘤的細(xì)胞周期并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，可以誘導(dǎo)和增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞和抗原特異性胞毒T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷作用及抑制腫瘤病理組織的炎癥反應(yīng)。

目前，可以獲得的HDAC抑制劑有西達(dá)本胺和恩替諾特。

除了上述靶點(diǎn)和藥物外，雌激素受體下調(diào)劑及抗體偶聯(lián)藥物等其它藥物在乳腺癌的內(nèi)分泌治療中也有一些研究，有一定的臨床應(yīng)用潛力。

隨著對(duì)乳腺癌治療靶點(diǎn)的認(rèn)識(shí)加深，越來越多的新藥有望攻克內(nèi)分泌治療耐藥的難題，為患者帶來更長(zhǎng)的生存期。