撰稿：復旦大學婦產科醫院 生殖內分泌科 潘潔雪 

審核：金麗

出生缺陷是指嬰兒出生時就存在的各種身體結構、功能或代謝方面的異常。根據2012年發布的《中國出生缺陷防止報告》統計，我國出生缺陷總發生率約為5.6%，但由于我國人口基數龐大，每年新增出生缺陷患兒達90萬人，平均每30秒就有一個缺陷患兒出生。

出生缺陷可由染色體異常、基因突變等遺傳因素或環境因素引起，也可由這兩種因素交互作用或其他不明原因所致。大約40%的出生缺陷來自遺傳因素，因此婚前和孕前的保健及必要的遺傳咨詢非常重要。根據遺傳物質的改變形式，遺傳病可以分為染色體病、單基因病和多基因病。目前可防可控的遺傳相關的出生缺陷主要有染色體病和單基因疾病。

1.  染色體病

由于染色體數目異常或結構異常引起的疾病稱之為染色體病。

在普通人群中，大約99%的人染色體正常，表現為46，XX（正常女型）或者46，XY（正常男型）。剩余的1%人群，染色體可以是多態，或者染色體平衡易位或者羅氏易位。

我們以平衡易位為例（圖1），對于一個平衡易位的人，他本人沒有遺傳物質的增加或者丟失，是一個沒有任何異常表型的人。但是在其生育過程中，平衡易位染色體分離形成配子（即精子或卵子）的過程中，將形成特殊的四射體結構。這種四射體在后期減數分裂時，發生多種情況的分離，可形成18種配子，其中僅有一種是正常的(可發育成完全正常的個體)，一種是平衡配子(可發育成平衡易位攜帶者的個體)，其余16種配子均為單體或部分單體、三體或部分三體等異常。發生異常組合的概率較高，導致胚胎染色體異常而表現為不孕或胚胎發育不良（胎停育、自然流產、生化妊娠、空囊）。

圖1:染色體平衡易位配子發生及胚胎形成

因此，對于原發不孕或有過胚胎停育、自然流產或反復生化妊娠等不良孕產史的夫婦，我們推薦夫妻雙方做染色體的核型分析，排除父母源性的染色體結構變異造成胚胎發育不良。當然，如果單純的孕前檢查，我們也鼓勵將染色體核型分析列為孕前檢查的項目。

對于孕前發現的染色體異常，建議攜帶檢查結果于生殖遺傳門診咨詢，必要時行胚胎植入前檢測（PGT，俗稱第三代試管嬰兒技術）降低不良孕產事件發生的概率。

2.  單基因病

由于單個基因突變所引起的疾病稱之為單基因病。單基因病根據其模式可以分為顯性遺傳病和隱性遺傳疾病。

顯性遺傳病，顧名思義就是只要攜帶就會患病或者有較高的患病率；這種都是伴隨著代代相傳的相同的或者類似的表型，比如臨床上多見的多囊腎、馬凡綜合征（表現為主動脈瘤、主動脈夾層；晶狀體脫位）或者遺傳性腫瘤家系（神經內分泌瘤、BRCA1基因突變的乳腺癌/卵巢癌家系）等。

因此，我們推薦家族中有相關病史的，在懷孕前都進行孕前咨詢，以降低出生缺陷的代際傳遞。

隱性遺傳病，即由染色體上一對等位基因控制性狀的遺傳病，其致病基因為隱性基因。根據致病所在染色體的不同，可分為常染色體隱性遺傳和X連鎖隱性遺傳。

常染色體隱性遺傳病的性狀由位于常染色體上的一對等位基因控制，與性別無關。其群體發病率約為0.2%-0.25%。如果用A來表示顯性基因，a來表示隱性基因，即致病基因，則二者組成的等位基因共有三種模式：AA、Aa、aa。其中，基因型為Aa的人，其表型正常，但是攜帶有致病基因，故稱為攜帶者；基因型為aa的人，通常表型異常，即為患者。來自父方的精子和母方卵細胞在減數分裂形成的過程中，同源染色體分離，位于對應位置的等位基因被隨機分到不同的精子或卵細胞中。例如，一對攜帶者（Aa）結為夫妻，二人表型正常，但兩人均會形成A和a兩種配子，在后續會有1/4的機率形成隱性純合子aa的受精卵，著床出生即后為患病子女。常見的常染色體隱性遺傳病有耳聾、苯丙酮尿癥等。

X連鎖隱性遺傳病致病的突變基因位于X染色體上，由于女性有兩條X染色體，而男性只有一條，故該類疾病與性別有關。如果用XA來表示顯性基因，Xa來表示隱性基因，因此在女性中只有XaXa為患者，男性中XaY為患者，其余類型表型正常。如果一對XAXa與XAY的夫妻結合，二人表型均正常，仍有可能生出XaY的男性患兒。常見的X連鎖染色體隱性遺傳病有進行性假肥大性肌營養不良癥，血友病等。

隱性遺傳病的發病特點有哪些？

由于常染色體隱性遺傳病的致病基因位于常染色體上，所以它的發生與性別無關,男女發病機會相等,患者的分布往往是散發的,有時在整個家族中可能只會發現一個患者。患者的雙親表型往往正常，但都是隱性致病基因的攜帶者。近親婚配時,子女中隱性遺傳病的發病率要比非近親婚配者高得多，這是由于他們來自共同的祖先,往往是某種共同隱性致病基因的攜帶者。

X連鎖隱性遺傳病的致病基因位于性染色體上，因此其發生與性別相關，男性患者往往多于女性患者，在一個家族中甚至只有男性患者。通常這種疾病在家族中表現為隔代遺傳，父母無病時，兒子可能患病，女兒不會患病，但女兒可能會作為攜帶者繼續向下一代傳遞致病基因。

隱性遺傳病能否預防？如何預防？

可以預防。通過禁止近親結婚，婚前檢查，孕前檢查，胚胎植入前檢測等都可以預防大部分常見的隱性遺傳病。同時，基因技術的進步使得多重基因檢測得以發展，可以同時檢測數百種遺傳疾病，這種方法被稱為擴展性攜帶者篩查（ECS）。它可以在不考慮種族、地域、家族史的條件下，同時篩查成千上百種疾病基因突變的攜帶情況。

基于國際指南指導及中國人群特點，我院已經開展擴展性攜帶者篩查項目，針對致病基因攜帶率高的155種單基因隱性遺傳病進行檢測，科學、全面、精準地幫助育齡夫妻盡早了解自身單基因隱性遺傳病致病變異的攜帶情況，提示可能面臨的生育風險。