7月9日，廣東省婦幼保健院尹愛華/張彥團隊在國際期刊《Journal of Translational Medicine》發表題為“High positive predictive value of CNVs detected by clinical exome sequencing in suspected genetic diseases”的研究論文。研究就外顯子組測序（ES）在遺傳病染色體拷貝數變異（CNVs）檢測中的準確性進行了評價，證明ES在CNVs檢測中具有較高的靈敏度和可靠性；在發育異常，特別是胎兒結構異常的病例中，可作為臨床CNVs檢測的一種經濟可靠的選擇。

研究背景

CNVs是許多人類疾病的重要致病原因，包括智力障礙、精神分裂癥、腦癱及其他遺傳性疾病等。據報道，胎兒結構異常的病例中，排除了染色體數目異常后仍有6%可能存在CNVs。目前，遺傳學檢測技術不斷更新迭代，臨床醫生面對紛繁復雜的眾多技術，面臨著如何為患者選擇恰當可靠的診斷技術的問題。是一種不行再換一種或者多種一起上？時效性（尤其是產前病例）和檢測費用都是需要考慮的因素。

ES除了能發現極其微小的基因變異外，有案例證明可能在CNVs檢測中也是有效的。如能證明ES對CNVs的檢測效果不亞于金標準染色體微陣列分析（CMA），那么對臨床應用將具有重要意義。

CNVs的檢出情況

團隊回顧性分析了2018～2021年間收集的2428個家系的ES數據。對檢測到的CNVs按照片段大小進行區分，并采用多種驗證技術，如CMA、CNV-seq、多重連接依賴的探針擴增分析（MLPA）等多種基于PCR的方法進行確認，評估在臨床隊列中ES對CNVs檢測的準確性。本研究中，CNVs的總檢出率為6.3%（171個CNVs，來自于154個病例）。103例患者中的113個CNVs進行了進一步的驗證。

ES檢出CNVs的準確率

ES發現的CNVs與驗證方法的總體一致率88.49%（100/113）。大的CNVs與其他驗證方法（CMA、CNV-seq）完全一致。ES還可以發現CMA不敏感的小CNVs，此類CNVs的驗證情況：缺失CNVs的一致率為81.08%（30/37），重復CNVs的一致率為73.91%（17/23）。也就是說針對大于100kb的缺失CNVs和大于500kb的重復CNVs，ES檢測結果是可靠的。同時也能發現更小的CNVs。

CNVs的分布

文章提到ES檢出的CNVs分布于整個基因組中，表明隊列具有較好的臨床代表性。

文章總結與討論

ES檢測到臨床相關CNVs的發生率約為6.3%，與國際的研究結果一致。ES對CNVs的檢測具有較高靈敏度和可靠性以及對單核苷酸變異和小的插入/缺失變異同時進行分析的優勢，優化了臨床診斷路徑：在遇到發育異常，特別是胎兒結構異常的病例時，可以考慮采用ES的檢測方法。當ES檢測發現需要臨床報告的≦100kb的缺失CNVs，或者≦500kb的重復CNVs時，現階段仍需要采用其他方法進行確認，實驗室可以根據具體情況（諸如成本、驗證周期、CNVs大小和位置等因素）設置相關驗證流程。臨床醫生也需要清楚地了解，ES的分析范圍只局限于基因編碼區，存在對非編碼區、存在同源序列干擾的區域以及復雜的染色體結構變異可能無法檢出的問題，以及對CNVs嵌合的分析可能存在一定的局限性。

展望

雖然每種檢測技術都不是完美的，但在醫學發展的今天，ES在推動遺傳病的診斷方面有著卓越的貢獻，以這一技術為基礎的多種算法的組合和延伸檢測方案的應用將繼續在該領域發揮重要作用。

論文共同第一作者為廣東省婦幼保健院醫學遺傳中心曾譯墨博士、丁紅珂博士、王興旺博士，共同通訊作者為廣東省婦幼保健院副院長、廣東省精準醫學應用學會遺傳病分會名譽主任委員尹愛華教授和廣東婦幼保健院醫學遺傳中心副主任、廣東省精準醫學應用學會遺傳病分會主任委員張彥教授。該研究得到國家自然科學基金、廣東省與企業聯合研究基金、廣州市科技計劃項目的資助。

通訊作者，左：尹愛華，右：張彥

通訊作者介紹：尹愛華，醫學博士，一級主任醫師、二級教授，博士生導師，享受國務院特殊津貼專家。廣東省婦幼保健院副院長，出生缺陷防治與產前診斷中心（醫學遺傳中心）學科帶頭人、廣東省產前診斷專業醫學領軍人才和杰出青年醫學人才。國家衛健委產前診斷專家組成員、廣東省衛健委產前診斷技術專家委員會委員、廣東省出生缺陷防治管理中心質量控制專家組組長。中國醫師協會遺傳醫師分會常委兼副總干事、中華醫學會醫學遺傳分會產前診斷學組副組長、中華預防醫學會第三屆出生缺陷防治專委會副主委、廣東省精準醫學應用學會遺傳病分會名譽主任委員。曾在貝勒醫學院、哈佛大學、香港大學、悉尼大學訪學。二十年來帶領團隊建立了完善的全省地貧防控、出生缺陷三級防控網絡，避免了近萬例重度地貧與嚴重致死致殘性出生缺陷患兒出生，取得重大社會效益，并獲得多項國家、省級科技獎勵、發明專利，PNAS、Natural Communication等期刊發表高質量論文100余篇。

通訊作者介紹：張彥，醫學博士，主任技師、醫師，廣東省婦幼保健院醫學遺傳中心副主任。海峽兩岸醫藥衛生交流協會遺傳與生殖專業委員副主任委員兼青年委員總干事、廣東省精準醫學應用學會遺傳病分會主任委員、廣東省醫學會產前診斷學分會委員、廣東省醫學會罕見病學分會委員。曾作為技術負責人主持或參與了地中海貧血基因診斷和產前診斷項目、遺傳性耳聾基因診斷、脊髓性肌萎縮（SMA）基因檢測、罕見遺傳病基因診斷等十余個病種的實驗室檢測流程和技術平臺搭建。主持了遺傳病高通量測序實驗室自建方法的體系建立和優化，組建了生物信息學分析團隊并完成本地分析管線的建設及優化。曾赴波士頓兒童醫院以及協和醫科大學基礎醫學研究所遺傳學系進修遺傳病基因診斷。主持或參與國家自然科學基金項目和科技部重大專項研究項目2項，省級科研項目10余項，發表研究論文20余篇，參編專著5部，獲授權發明專利3項。