·此次咨詢委員會上，安全性仍是焦點。許多外部顧問認為，雖然Donanemab存在風(fēng)險，但這種風(fēng)險是可控的，不應(yīng)阻止FDA將其提供給患者。如若Donanemab順利獲批上市，將與二十年來首款獲FDA完全批準(zhǔn)的阿爾茲海默病新藥Leqembi在市場上正面交鋒。

當(dāng)?shù)貢r間2024年6月10日，經(jīng)過8小時的外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會會議討論，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）外部顧問以11：0的投票結(jié)果認為跨國藥企禮來（LLY.US）的阿爾茲海默病新藥（Alzheimer's disease，AD）Donanemab益處大于風(fēng)險，為后續(xù)獲批上市提供支持。

2024年3月，F(xiàn)DA出人意料地宣布第二次延遲批準(zhǔn)Donanemab上市。當(dāng)時禮來表示，F(xiàn)DA要求該公司提供更多的安全性數(shù)據(jù)，以及關(guān)鍵生物標(biāo)志物下降后讓患者停止治療的計劃。此次咨詢委員會上，安全性仍然是焦點。許多外部顧問認為，雖然Donanemab存在風(fēng)險，但這種風(fēng)險是可控的，不應(yīng)阻止FDA將其提供給患者。

2023年7月6日，F(xiàn)DA宣布完全批準(zhǔn)日本衛(wèi)材藥業(yè)（Eisai）和美國渤健公司（BIIB.US）聯(lián)合開發(fā)的阿爾茲海默病新藥Leqembi（Lecanemab，侖卡奈單抗）上市，這是二十年來首款獲FDA完全批準(zhǔn)的AD新藥。如若Donanemab順利獲批上市，將與Leqembi在市場上正面交鋒。Leqembi上市后銷售起步緩慢，衛(wèi)材財報顯示，2023年4-12月，其銷售額只有14億日元（約890萬美元）。

阿爾茲海默病是以進行性認知功能障礙和精神行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床上表現(xiàn)為記憶下降、失語、失用、失認、視空間能力損害、抽象思維和計算力損害、人格和行為改變等。

科學(xué)界尚未找到AD的具體病因，藥物研發(fā)大多針對其病理特征開展：AD患者的大腦出現(xiàn)β淀粉樣蛋白斑塊沉積、tau蛋白異常磷酸化和神經(jīng)纖維纏結(jié)，導(dǎo)致神經(jīng)元及其突觸喪失。Donanemab和Leqembi均針對β-淀粉樣蛋白，但作用機制有一定差異，前者主要清除已形成的淀粉樣斑塊，而后者干擾可溶性寡聚體及原纖維的形成。

療效之爭

此次FDA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會主要討論禮來的III期臨床試驗（Trailblazer-Alz 2）數(shù)據(jù)，禮來于2023年7月17日公布該試驗的完整數(shù)據(jù)。這項研究在淀粉樣蛋白陽性的基礎(chǔ)上，根據(jù)腦內(nèi)tau蛋白水平，將參與者分為低-中tau組和高tau組，后者代表疾病進展的晚期病理階段。

治療參與者每四周靜脈注射一次Donanemab，持續(xù)72周，經(jīng)PET CT檢測確定tau蛋白水平達到標(biāo)準(zhǔn)后，立即停止給藥。研究人員使用包括AD綜合評分量表（iADRS）和臨床癡呆評定量表（CDR-SB）在內(nèi)的多個量表對患者進行認知和記憶功能評估。

低-中tau蛋白水平的參與者是該試驗的主要參與人群，共有1182人。結(jié)果顯示，Donanemab治療使iADRS下降速度減緩35%，CDR-SB下降速度減緩36%。在所有淀粉樣蛋白陽性的早期阿爾茲海默病患者（共1736人）中，Donanemab治療使iADRS下降速度減緩22%，使CDR-SB下降速度減緩29%，這些患者的淀粉樣斑塊平均減少84%。

Leqembi的III期臨床試驗（Clarity AD）主要根據(jù)CDR-SB來評估患者的認知和記憶功能，結(jié)果顯示，治療18個月后，患者的認知和記憶功能下降速度減慢了27%。

FDA在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會簡報中提到，禮來在III期臨床試驗中將研究的主要終點從CDR-SB更改為自己的測量方法iADRS，F(xiàn)DA并不同意這種更改，但禮來堅持。

從總體人群的數(shù)據(jù)上看，Donanemab 和 Leqembi的主要終點不同，但減緩認知和記憶功能衰退的效果相似。Donanemab在低-中tau蛋白水平人群中的效果似乎略勝一籌，也因此被譽為迄今為止最有效的AD新藥。然而，F(xiàn)DA指出，Donanemab在高tau蛋白水平患者中“獲益潛力可能更加有限”。禮來的III期臨床試驗結(jié)果顯示，接受Donanemab治療的高tau蛋白水平患者CDR-SB和iADRS下降分別減緩29%和22%。

禮來反對將Donanemab限制用于低-中tau蛋白水平患者，并認為在臨床上檢測tau水平將帶來沉重負擔(dān)且不切實際。但禮來和FDA一致認為，無論tau水平高低，使用Donanemab不會造成安全性差異。

安全性問題

FDA仍然高度關(guān)注安全性。在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會上，F(xiàn)DA概述了幾個關(guān)于Donanemab的安全性問題，焦點之一是淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA）。

據(jù)悉，ARIA是與淀粉樣斑塊清除抗體類療法有關(guān)的不良反應(yīng)，通常表現(xiàn)為大腦某個或多個區(qū)域的暫時性腫脹（ARIA-E）或微出血（ARIA-H），可以通過核磁共振成像（MRI）檢測到。ARIA并不總是伴隨臨床癥狀，但也可能致命。

禮來在III期臨床試驗數(shù)據(jù)中報告，接受Donanemab治療的試驗參與者有24%發(fā)生ARIA-E，31.4%發(fā)生ARIA-H，大多數(shù)病例為輕度至中度，通過適當(dāng)?shù)墓芾砜删徑饣蚍€(wěn)定。嚴重ARIA發(fā)生率為1.6%，3名試驗參與者因ARIA死亡。

在Leqembi的III期臨床試驗中，治療參與者的ARIA-E發(fā)生率為12.6%，ARIA-H的發(fā)生率為17.3%，大致為Donanemab的一半。試驗報告總數(shù)不到1%的死亡病例，其中治療組6例，沒有死亡病例與Leqembi、腦水腫或腦出血相關(guān)。

FDA還在此次會議上指出，接受Donanemab治療的患者的大腦比接受安慰劑的患者大腦收縮得更多。FDA表示，該發(fā)現(xiàn)的意義尚不清楚，但對患者進行長期研究很重要。

FDA臨床安全審查員娜塔莉·布蘭納根（Natalie Branagan）表示，如果Donanemab獲得批準(zhǔn)，患者應(yīng)攜帶醫(yī)療信息卡，以表明他們正在接受Donanemab治療。

會上，咨詢委員會詢問FDA將如何處理已知的ARIA風(fēng)險，例如在開始治療之前患者腦部掃描中發(fā)現(xiàn)的微出血數(shù)量。布蘭納根說，一些患者在禮來的研究期間出現(xiàn)新的微出血，但治療效果仍然良好，因此FDA“很難說這是一個絕對的禁忌癥”。

美國馬薩諸塞州總醫(yī)院（Massachusetts General Hospital）的神經(jīng)學(xué)家和臨床研究員Reisa Sperling表示，ARIA似乎是整個藥物類別固有的副作用，“我們不太可能完全避免ARIA并且仍然實現(xiàn)淀粉樣蛋白的減少，這似乎是臨床益處所必需的。”

關(guān)于如何解決攜帶APOE4基因的患者的問題也存在爭議。APOE4基因會增加罹患阿爾茲海默病的幾率，同時大大增加ARIA風(fēng)險，尤其是在患者有兩個基因拷貝的情況下。布蘭納根說，F(xiàn)DA強烈建議患者進行基因檢測，但不強制要求，部分原因是它會令患者及其親屬不安。

停藥可行性

Donanemab 和 Leqembi 的另一大差異是給藥頻率。根據(jù)禮來的III期臨床試驗設(shè)計，淀粉樣斑塊基本從大腦中清除后，患者就可以停止接受Donanemab治療。相比之下，衛(wèi)材和渤健則建議無限期使用Leqembi。

所以FDA需要決定，當(dāng)Donanemab顯示出療效后，患者是否可以停止治療。FDA臨床療效審查員凱文·克魯?shù)纤梗↘evin Krudys）表示，需要減少多少淀粉樣蛋白才能獲益存在“相當(dāng)大的不確定性”。禮來在會議上表示，當(dāng)患者停止服用Donanemab，淀粉樣蛋白的再積累速度很慢，并且治療組與安慰劑組的結(jié)果持續(xù)擴大。

禮來稱，醫(yī)護人員、患者和支付者都支持有限時間的治療方法，從大腦中清除淀粉樣蛋白后繼續(xù)服用Donanemab可能沒有好處，反而增加治療負擔(dān)和潛在風(fēng)險。但克魯?shù)纤怪赋觯@些數(shù)據(jù)只是禮來的短期研究數(shù)據(jù)，并且研究中沒有包括適當(dāng)?shù)膶φ战M。

許多咨詢委員會成員表示，禮來的試驗設(shè)計是一項創(chuàng)新舉措，對患者來說是好事，但他們想知道，臨床醫(yī)生該如何確定何時停止用藥。哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)內(nèi)科主任Merit Cudkowicz說：“對于臨床醫(yī)生來說，決定何時重新進行PET掃描可能具有挑戰(zhàn)性。”禮來正在進行長期隨訪研究，將有助為醫(yī)生提供停止治療和重啟治療的明確建議。