自2018年首批藥品集中帶量采購（以下簡稱“集采”）在11個試點城市實施以來，集采已在我國全國范圍內(nèi)開展了九個批次，共涉及374個藥品品種，在引導藥品價格回歸合理水平、減輕群眾用藥負擔、凈化藥品流通環(huán)境等方面發(fā)揮了積極作用。

在集采中選藥品中，同通用名仿制藥占絕大比例。前九批集采國產(chǎn)仿制藥中選1583個，進口原研藥中選70個，仿制藥占比95%以上。“仿制藥一致性評價”是集采藥品的質(zhì)量入圍門檻，這也是國家權(quán)威部門通過大量的數(shù)據(jù)和實驗來核準認定仿制藥質(zhì)量的標準，故中選仿制藥均與原研藥具有藥學和生物等效性。然而，社會上對于中選仿制藥療效和安全性的疑慮仍存在。因此，在真實世界臨床實踐中，使用中選仿制藥替代原研藥是否會影響患者的健康？集采藥品是否真的“質(zhì)優(yōu)價宜”？這是集采背景下社會各界關(guān)心的問題，也是衡量人民獲得感的關(guān)鍵。

為了回答上述問題，筆者基于2018-2020年天津市真實世界醫(yī)療大數(shù)據(jù)，針對第一批集采降壓藥氨氯地平（該批次集采中約定采購量最大的品種，也是最常用的鈣通道阻滯劑類降壓藥），對比了集采后由原研換用中選仿制藥的患者與繼續(xù)使用原研藥的患者的健康情況。

筆者首先識別了在集采落地（2019年4月1日）之前使用原研氨氯地平的患者，并根據(jù)他們在集采后是否換用中選仿制氨氯地平，將其劃分為未換藥組（原研藥組，5943人）和換藥組（仿制藥組，2949人）（圖1）。原研組指患者集采前使用原研藥品，集采后繼續(xù)使用原研藥品的患者群；中選仿制組指患者集采前使用原研藥品，集采后換用中選仿制藥的患者群。本研究刪除了集采后混用原研和中選仿制藥的患者。

圖1. 研究樣本納入示意圖

筆者提取了兩組患者在集采后的所有就醫(yī)記錄，基于此隨訪納入的患者。患者平均隨訪時間11個月，最長隨訪時間21個月。為了獲得高質(zhì)量的真實世界研究結(jié)果，即更好地控制兩組患者的基線差異，本研究使用了傾向評分匹配方法平衡了兩組患者在性別、年齡、合并癥情況、聯(lián)合用藥情況、既往醫(yī)療資源使用和費用情況多方面的差異，最終保留原研藥組患者4360人，仿制藥組患者2180人。然后對隨訪期內(nèi)原研藥組患者和仿制藥組患者的健康獲益進行對比，并結(jié)合他們用藥模式的變化進行健康收益差異的深入分析，進而嚴謹?shù)鼗卮鸺芍羞x仿制藥替代原研藥是否會影響患者的健康的問題。

仿制藥組與原研藥組患者的健康獲益無差異

根據(jù)《中國高血壓防治指南》中提到的高血壓患者降壓治療的主要目的，本研究以心血管事件和全因死亡來衡量氨氯地平患者的健康獲益，心血管事件具體包括心肌梗塞、卒中、房顫和心衰，其中，心肌梗塞、卒中和死亡又被合稱為主要不良心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Events，MACEs）。

研究結(jié)果顯示，相比于原研藥組患者，仿制藥組患者的心血管事件和全因死亡累積發(fā)生率隨時間的變化情況相似（圖2）。具體來說，仿制藥組患者（橙色）與原研藥組患者（深藍色）的曲線緊密重疊，且無統(tǒng)計學顯著差異（Log-rank檢驗：p>0.05），說明兩組患者的心血管事件發(fā)生率和死亡發(fā)生率無差異。

圖2. 原研與仿制藥組患者的心血管事件和死亡的發(fā)生率曲線

本研究在進一步控制患者基線特征（可能的偏倚因素）的基礎(chǔ)上，利用Cox比例風險模型，對比了兩組患者發(fā)生心血管事件和死亡的風險，也得出了一致的結(jié)論（圖3）。相比于原研藥組，仿制藥組患者發(fā)生各心血管事件或死亡的風險比（Hazard Ratios, HRs）都接近1且95%置信區(qū)間內(nèi)包含1，說明兩組患者發(fā)生各心血管事件或死亡的風險相當，且無統(tǒng)計學差異。

圖3. 原研與仿制藥組患者的心血管事件和死亡的發(fā)生風險比

仿制藥組患者藥依從性優(yōu)于原研藥組患者

本研究從處方特征、用藥依從性和用藥持續(xù)性三個維度探究兩組患者在集采后用藥情況的差異。處方特征包括氨氯地平的日均劑量和次均處方天數(shù)；用藥依從性以藥物覆蓋率（Proportion of Days Covered，PDC）來衡量，指在研究時間段內(nèi)被氨氯地平處方覆蓋的天數(shù)的占比；用藥持續(xù)性以斷藥人數(shù)和斷藥前的持續(xù)用藥天數(shù)來衡量，斷藥指兩相鄰處方間的間隔超過60天。

研究結(jié)果顯示，相比于原研藥組患者，仿制藥組患者的氨氯地平日均劑量、次均處方天數(shù)和用藥依從性都顯著更高（表1）。同時，以PDC>0.8作為患者依從用藥的標準，仿制藥組患者依從性用藥的概率也比原研組顯著更高（Odds ratio, OR>1）。因此，筆者認為，仿制藥組患者比原研藥組患者用藥“用得更好”。

表1. 原研與仿制藥組患者用藥情況的差異

換用集采中選仿制藥不影響患者健康

既往研究表明，慢性病患者的健康獲益通常與用藥依從性或持續(xù)性呈正相關(guān)關(guān)系，也就是說，患者用藥用得越好，健康獲益越佳。因此，為了控制仿制藥組患者“用藥用得更好”的特性，更為準確地回答仿制藥組患者的健康獲益與原研組患者相同是否真的因為集采藥品“質(zhì)優(yōu)價宜”？筆者進一步根據(jù)患者用藥依從性水平高低或持續(xù)用藥天數(shù)長短拆分亞組，以此減少各亞組內(nèi)兩組患者用藥的差異。

研究結(jié)果顯示，可以發(fā)現(xiàn)在各亞組內(nèi)，相比于原研藥組患者，仿制藥組患者發(fā)生各類心血管事件和死亡的風險與前述一致，均無統(tǒng)計學差異（圖4）。至此，筆者認為，對于集采前使用原研氨氯地平的患者，換用集采中選仿制氨氯地平不會影響患者健康。

同時考慮到換用集采中選仿制藥提升了用藥依從性，筆者推測，若仿制藥組患者持續(xù)保持較高的用藥依從性，在更長的研究時間內(nèi)，換用集采中選仿制藥品或許會給患者帶來額外的健康獲益。

圖4. 亞組分析：原研與仿制藥組患者的心血管事件和死亡的發(fā)生風險比

在集采常態(tài)化制度化推進的過程中，加強藥品質(zhì)量保障，為人民群眾提供“質(zhì)優(yōu)價宜”的藥品，是集采一以貫之的政策要求。無論是以一致性評價作為質(zhì)量入圍門檻，還是持續(xù)開展中選藥品質(zhì)量監(jiān)管，都體現(xiàn)出國家對中選藥品質(zhì)量的重視。集采中選國產(chǎn)仿制藥是與原研藥藥學等效和生物等效的好藥，且越來越多的真實世界證據(jù)表明它們在臨床實踐中與原研藥品具有治療等效性，筆者團隊的研究為此提供了新的證據(jù)。集采通過以量換價、凈化流通環(huán)境、促進公平競爭等綜合性手段引導藥品價格回歸合理水平，“價廉”可以與“物美”并存。【作者：吳晶(天津大學)、趙博雅(天津大學)、韓麗娜(天津市醫(yī)療保障局)】