·當地時間2024年5月27日，阿斯利康和第一三共公告稱，TROPION-Lung01 III期臨床試驗先前達到無進展生存期，與當前的標準化療多西他賽相比，在局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的總體試驗人群中，接受至少一線治療的Dato-DXd在數字上更有利，但“生存結果在整個試驗人群中未達到統計學意義”。

跨國藥企阿斯利康（AZN.US）和日本藥企第一三共（4568.T）合作研發的抗體藥物偶聯物（ADC）Datopotamab deruxtecan（以下簡稱“Dato-DXd”）最新 III期臨床研究結果未顯示總生存期（OS）益處，為上市申請蒙上陰影。

Dato-DXd是一種以TROP2為靶點的ADC，TROP2的高表達與很多腫瘤的發生和較差的預后相關。TROP2是ADC領域熱門研究靶點，熱度僅次于HER2。Dato-Dxd的首發適應證為非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）。

公開資料顯示，2024年2月，FDA（美國食品藥品監督管理局）受理了Dato-Dxd作為非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）治療藥物的上市申請，預計年底做出決定。其HR陽性、HER2陰性乳腺癌適應證的上市申請也已提交FDA。

當地時間2024年5月27日，阿斯利康和第一三共公告稱，TROPION-Lung01 III期臨床試驗先前達到無進展生存期（PFS），與當前的標準化療多西他賽相比，在局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的總體試驗人群中，接受至少一線治療的Dato-DXd在數字上更有利，但“生存結果在整個試驗人群中未達到統計學意義”。

TROPION-Lung01 III期臨床試驗將是FDA決定是否批準Dato-DXd上市的重要證據。兩家公司均未披露該試驗中Dato-DXd治療與總生存期（OS）數據的更多細節，但他們表示，在預先設定的非鱗狀NSCLC患者亞組中，與多西他賽相比，Dato-DXd治療顯示出具有臨床意義的OS改善。他們在新聞稿中強調，TROPION-Lung01 III期臨床試驗結果仍將支持目前正在全球監管機構（包括美國和歐盟）審評的上市。

2023年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）大會上公布的TROPION-Lung01研究的陽性無進展生存期（PFS）結果顯示，Dato-DXd治療在總體試驗人群中的中位PFS為4.4個月，而多西他賽治療組中位PFS為3.7個月。相較總體試驗人群，非鱗狀NSCLC人群的中位PFS獲益更佳，為5.6個月。該試驗還評估了Dato-DXd在鱗狀NSCLC患者中的療效，但并未證明該組的PFS獲益，這可能將其應用范圍限制在非鱗狀NSCLC人群中。

“與多西他賽相比，Dato-DXd的總生存期有所改善，加上先前報道的具有臨床意義的無進展生存期，總體反應增加了一倍以上，緩解持續時間延長，這表明這種TROP2定向抗體-藥物偶聯物可能成為非鱗狀非小細胞肺癌患者的重要新療法。這些數據將支持我們與全球監管機構正在進行的討論，以盡快將Dato-DXd帶給患者。”第一三共全球研發負責人Ken Takeshita博士在新聞稿中表示。

阿斯利康腫瘤學研發執行副總裁Susan Galbraith博士說：“與多西他賽相比Dato-DXd是唯一一種在既往接受過治療的非鱗狀非小細胞肺癌患者中顯示出具有臨床意義的生存率改善的研究療法，多西他賽在靶向治療后和免疫治療后環境中一直無與倫比。這些結果加強了Dato-DXd在這種晚期環境中取代傳統化療的潛力，并增強了我們對正在進行的評估該療法在一線肺癌中的試驗的信心。”

據行業媒體Fierce Biotech報道，阿斯利康腫瘤業務部執行副總裁David Fredrickson在2024年2月接受該媒體采訪時，避免對TROPION-Lung01研究的最終OS數據做出任何堅定的承諾，他當時說：“保持我們迄今為止看到的趨勢肯定是非常積極的，如果結果向相反的方向發展，顯然我們將與FDA進行單獨討論。”

TROPION-Lung01試驗過去報告了安全性問題，最值得注意的是阿斯利康和第一制藥在2023年ESMO大會上討論的間質性肺病死亡人數不確定問題。David Fredrickson此前接受Fierce Biotech采訪時承認FDA將把這些不良事件作為決策過程的一部分，但他對兩家公司在那次會議上提出的解決方案充滿信心。

“間質性肺病肯定是一種嚴重的不良事件，需要充分了解。我們可以這樣來描述和理解它——開發和監控Enhertu的方式同樣也適用于Dato-DXd。”David Fredrickson當時說。

Dato-DXd是阿斯利康和第一三共合作開發的第二款ADC。2019年，阿斯利康與第一三共達成69億美元的合作交易，獲得如今的明星ADC——Enhertu（當時的化合物名為DS8201）在日本以外地區的權益。

Enhertu是一款以HER2為靶點的ADC，由第一三共獨有的DXd-ADC技術設計。2022年5月，DS8201獲得FDA批準上市，作為HER2陽性乳腺癌三線療法，商品名為Enhertu。其時，距離提交BLA（生物藥上市許可申請）僅2個月。

后來，Enhertu打破HER2陽性和陰性二分法，開創乳腺癌治療新時代，并引領全球ADC研發熱潮。它還在非小細胞肺癌、胃癌、結腸癌等HER2高/低表達癌種中表現不俗。2024年，FDA加速批準其用于治療不可切除獲轉移性的HER2陽性實體瘤，使其成為首款獲批不限癌種適應證的HER2靶向ADC療法。

2019年后，Enhertu銷售額呈一路攀升的趨勢。2020年7月，阿斯利康再次與第一三共達成合作，以60億美元的價格引進其TROP2 ADC候選藥物DS-1062，也就是現在的Dato-DXd。在2023 ESMO上披露數據后，Dato-DXd獲得不少關注，有業內人士認為其有望成為首個治療肺癌的TROP2 ADC。

此次TROPION-Lung01試驗公布的差強人意的OS結果，使首個治療肺癌的TROP2 ADC之爭增添懸念。目前全球唯一一款上市的TROP2 ADC是跨國藥企吉利德科學（GILD.US）的Trodelvy，不過它的適應證是既往接受過至少2種療法的轉移性三陰乳腺癌（mTNBC）成人患者和局部晚期或轉移性尿路上皮癌（UC）患者。在肺癌領域，Trodelvy也是Dato-DXd的主要競爭對手，其III期臨床試驗也無法證明OS具有統計學意義。

此前，FDA有基于PFS獲益批準藥物的先例。2018年，跨國藥企羅氏（RHHBY.US）的PD-L1抑制劑阿替利珠單抗公布一項 III期臨床試驗的中期分析結果，證實阿替利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇一線治療晚期三陰性乳腺癌，可顯著改善全部患者和PD-L1陽性患者的PFS，但OS不獲益，亞組分析結果顯示PD-L1陽性人群OS有獲益趨勢。最終FDA基于PFS獲益結果加速批準阿替利珠單抗的PD-L1陽性TNBC適應證，并要求確證性III期臨床試驗。不過，驗證III期臨床試驗Impassion-131顯示與安慰劑相比，阿替利珠單抗聯合紫杉醇一線治療晚期三陰性乳腺癌無論對全部患者還是PD-L1陽性患者，PFS和OS均未顯著改善，隨后其PD-L1陽性TNBC適應證被撤回。