·當(dāng)?shù)貢r(shí)間2024年5月27日，阿斯利康和第一三共公告稱，TROPION-Lung01 III期臨床試驗(yàn)先前達(dá)到無進(jìn)展生存期，與當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)化療多西他賽相比，在局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的總體試驗(yàn)人群中，接受至少一線治療的Dato-DXd在數(shù)字上更有利，但“生存結(jié)果在整個(gè)試驗(yàn)人群中未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義”。

跨國(guó)藥企阿斯利康（AZN.US）和日本藥企第一三共（4568.T）合作研發(fā)的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）Datopotamab deruxtecan（以下簡(jiǎn)稱“Dato-DXd”）最新 III期臨床研究結(jié)果未顯示總生存期（OS）益處，為上市申請(qǐng)蒙上陰影。

Dato-DXd是一種以TROP2為靶點(diǎn)的ADC，TROP2的高表達(dá)與很多腫瘤的發(fā)生和較差的預(yù)后相關(guān)。TROP2是ADC領(lǐng)域熱門研究靶點(diǎn)，熱度僅次于HER2。Dato-Dxd的首發(fā)適應(yīng)證為非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。

公開資料顯示，2024年2月，F(xiàn)DA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）受理了Dato-Dxd作為非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療藥物的上市申請(qǐng)，預(yù)計(jì)年底做出決定。其HR陽(yáng)性、HER2陰性乳腺癌適應(yīng)證的上市申請(qǐng)也已提交FDA。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間2024年5月27日，阿斯利康和第一三共公告稱，TROPION-Lung01 III期臨床試驗(yàn)先前達(dá)到無進(jìn)展生存期（PFS），與當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)化療多西他賽相比，在局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的總體試驗(yàn)人群中，接受至少一線治療的Dato-DXd在數(shù)字上更有利，但“生存結(jié)果在整個(gè)試驗(yàn)人群中未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義”。

TROPION-Lung01 III期臨床試驗(yàn)將是FDA決定是否批準(zhǔn)Dato-DXd上市的重要證據(jù)。兩家公司均未披露該試驗(yàn)中Dato-DXd治療與總生存期（OS）數(shù)據(jù)的更多細(xì)節(jié)，但他們表示，在預(yù)先設(shè)定的非鱗狀NSCLC患者亞組中，與多西他賽相比，Dato-DXd治療顯示出具有臨床意義的OS改善。他們?cè)谛侣劯逯袕?qiáng)調(diào)，TROPION-Lung01 III期臨床試驗(yàn)結(jié)果仍將支持目前正在全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)（包括美國(guó)和歐盟）審評(píng)的上市。

2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）大會(huì)上公布的TROPION-Lung01研究的陽(yáng)性無進(jìn)展生存期（PFS）結(jié)果顯示，Dato-DXd治療在總體試驗(yàn)人群中的中位PFS為4.4個(gè)月，而多西他賽治療組中位PFS為3.7個(gè)月。相較總體試驗(yàn)人群，非鱗狀NSCLC人群的中位PFS獲益更佳，為5.6個(gè)月。該試驗(yàn)還評(píng)估了Dato-DXd在鱗狀NSCLC患者中的療效，但并未證明該組的PFS獲益，這可能將其應(yīng)用范圍限制在非鱗狀NSCLC人群中。

“與多西他賽相比，Dato-DXd的總生存期有所改善，加上先前報(bào)道的具有臨床意義的無進(jìn)展生存期，總體反應(yīng)增加了一倍以上，緩解持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，這表明這種TROP2定向抗體-藥物偶聯(lián)物可能成為非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的重要新療法。這些數(shù)據(jù)將支持我們與全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)正在進(jìn)行的討論，以盡快將Dato-DXd帶給患者。”第一三共全球研發(fā)負(fù)責(zé)人Ken Takeshita博士在新聞稿中表示。

阿斯利康腫瘤學(xué)研發(fā)執(zhí)行副總裁Susan Galbraith博士說：“與多西他賽相比Dato-DXd是唯一一種在既往接受過治療的非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者中顯示出具有臨床意義的生存率改善的研究療法，多西他賽在靶向治療后和免疫治療后環(huán)境中一直無與倫比。這些結(jié)果加強(qiáng)了Dato-DXd在這種晚期環(huán)境中取代傳統(tǒng)化療的潛力，并增強(qiáng)了我們對(duì)正在進(jìn)行的評(píng)估該療法在一線肺癌中的試驗(yàn)的信心。”

據(jù)行業(yè)媒體Fierce Biotech報(bào)道，阿斯利康腫瘤業(yè)務(wù)部執(zhí)行副總裁David Fredrickson在2024年2月接受該媒體采訪時(shí)，避免對(duì)TROPION-Lung01研究的最終OS數(shù)據(jù)做出任何堅(jiān)定的承諾，他當(dāng)時(shí)說：“保持我們迄今為止看到的趨勢(shì)肯定是非常積極的，如果結(jié)果向相反的方向發(fā)展，顯然我們將與FDA進(jìn)行單獨(dú)討論。”

TROPION-Lung01試驗(yàn)過去報(bào)告了安全性問題，最值得注意的是阿斯利康和第一制藥在2023年ESMO大會(huì)上討論的間質(zhì)性肺病死亡人數(shù)不確定問題。David Fredrickson此前接受Fierce Biotech采訪時(shí)承認(rèn)FDA將把這些不良事件作為決策過程的一部分，但他對(duì)兩家公司在那次會(huì)議上提出的解決方案充滿信心。

“間質(zhì)性肺病肯定是一種嚴(yán)重的不良事件，需要充分了解。我們可以這樣來描述和理解它——開發(fā)和監(jiān)控Enhertu的方式同樣也適用于Dato-DXd。”David Fredrickson當(dāng)時(shí)說。

Dato-DXd是阿斯利康和第一三共合作開發(fā)的第二款A(yù)DC。2019年，阿斯利康與第一三共達(dá)成69億美元的合作交易，獲得如今的明星ADC——Enhertu（當(dāng)時(shí)的化合物名為DS8201）在日本以外地區(qū)的權(quán)益。

Enhertu是一款以HER2為靶點(diǎn)的ADC，由第一三共獨(dú)有的DXd-ADC技術(shù)設(shè)計(jì)。2022年5月，DS8201獲得FDA批準(zhǔn)上市，作為HER2陽(yáng)性乳腺癌三線療法，商品名為Enhertu。其時(shí)，距離提交BLA（生物藥上市許可申請(qǐng)）僅2個(gè)月。

后來，Enhertu打破HER2陽(yáng)性和陰性二分法，開創(chuàng)乳腺癌治療新時(shí)代，并引領(lǐng)全球ADC研發(fā)熱潮。它還在非小細(xì)胞肺癌、胃癌、結(jié)腸癌等HER2高/低表達(dá)癌種中表現(xiàn)不俗。2024年，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)其用于治療不可切除獲轉(zhuǎn)移性的HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤，使其成為首款獲批不限癌種適應(yīng)證的HER2靶向ADC療法。

2019年后，Enhertu銷售額呈一路攀升的趨勢(shì)。2020年7月，阿斯利康再次與第一三共達(dá)成合作，以60億美元的價(jià)格引進(jìn)其TROP2 ADC候選藥物DS-1062，也就是現(xiàn)在的Dato-DXd。在2023 ESMO上披露數(shù)據(jù)后，Dato-DXd獲得不少關(guān)注，有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為其有望成為首個(gè)治療肺癌的TROP2 ADC。

此次TROPION-Lung01試驗(yàn)公布的差強(qiáng)人意的OS結(jié)果，使首個(gè)治療肺癌的TROP2 ADC之爭(zhēng)增添懸念。目前全球唯一一款上市的TROP2 ADC是跨國(guó)藥企吉利德科學(xué)（GILD.US）的Trodelvy，不過它的適應(yīng)證是既往接受過至少2種療法的轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌（mTNBC）成人患者和局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC）患者。在肺癌領(lǐng)域，Trodelvy也是Dato-DXd的主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，其III期臨床試驗(yàn)也無法證明OS具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

此前，F(xiàn)DA有基于PFS獲益批準(zhǔn)藥物的先例。2018年，跨國(guó)藥企羅氏（RHHBY.US）的PD-L1抑制劑阿替利珠單抗公布一項(xiàng) III期臨床試驗(yàn)的中期分析結(jié)果，證實(shí)阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇一線治療晚期三陰性乳腺癌，可顯著改善全部患者和PD-L1陽(yáng)性患者的PFS，但OS不獲益，亞組分析結(jié)果顯示PD-L1陽(yáng)性人群OS有獲益趨勢(shì)。最終FDA基于PFS獲益結(jié)果加速批準(zhǔn)阿替利珠單抗的PD-L1陽(yáng)性TNBC適應(yīng)證，并要求確證性III期臨床試驗(yàn)。不過，驗(yàn)證III期臨床試驗(yàn)Impassion-131顯示與安慰劑相比，阿替利珠單抗聯(lián)合紫杉醇一線治療晚期三陰性乳腺癌無論對(duì)全部患者還是PD-L1陽(yáng)性患者，PFS和OS均未顯著改善，隨后其PD-L1陽(yáng)性TNBC適應(yīng)證被撤回。