·目前臨床上應(yīng)用比較多的藥物有兩類(lèi)：一類(lèi)是小分子藥物，另一類(lèi)是蛋白類(lèi)的抗體藥。這兩種藥物都作用于蛋白， 而DNA等核酸藥物可作用于蛋白產(chǎn)生之前的基因?qū)用妫M(jìn)而有效調(diào)控蛋白的表達(dá)。

·我們每時(shí)每刻都在接觸DNA，我們吃的東西、喝的水等都有DNA的存在，所以DNA納米藥物的安全性非常好。DNA等作為納米藥物的體內(nèi)安全性研究也要進(jìn)一步開(kāi)展。

劉培峰在現(xiàn)場(chǎng)作報(bào)告。圖片來(lái)源：上海市生物醫(yī)藥科技發(fā)展中心

納米藥物是指利用納米技術(shù)制備的藥物制劑，其尺寸或結(jié)構(gòu)單元在納米材料的尺度范圍（1-100 nm）之內(nèi)，主要包括藥物納米粒、載體類(lèi)納米藥物和其它類(lèi)納米藥物。

基于脂質(zhì)的納米顆粒、聚合物納米顆粒和無(wú)機(jī)納米顆粒是最常見(jiàn)的三類(lèi)非病毒納米載體，常常被用于核酸藥物遞送。

核酸藥物是指將攜帶和傳遞遺傳信息的脫氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）用于疾病的預(yù)防、診斷和治療，是一種基因療法，包括反義核酸（ASO）、小干擾RNA（siRNA）、信使RNA（mRNA）等。

有數(shù)據(jù)顯示，2021年全球醫(yī)療納米技術(shù)市場(chǎng)銷(xiāo)售額達(dá)到2059億美元，預(yù)計(jì)2028年有望達(dá)到3940億美元。

上海市腫瘤研究所劉培峰研究員主要從事抗腫瘤核酸納米藥物構(gòu)建及應(yīng)用研究。2024年5月23日，劉培峰在2024 上海國(guó)際生物技術(shù)與醫(yī)藥研討會(huì)上接受澎湃科技專(zhuān)訪(fǎng)時(shí)介紹，核酸藥物具有特異性、長(zhǎng)效性和高效性等優(yōu)點(diǎn)，當(dāng)前進(jìn)入發(fā)展快車(chē)道，適應(yīng)證不斷擴(kuò)展，發(fā)展?jié)摿薮螅型蔀榈谌箢?lèi)藥物。

【對(duì)話(huà)】

澎湃科技：抗腫瘤納米藥物有聚合物納米藥物、脂質(zhì)納米藥物、磁性納米藥物等多種類(lèi)型，這對(duì)公眾來(lái)說(shuō)比較陌生，可以比較通俗地介紹下嗎？

劉培峰（上海市腫瘤研究所副所長(zhǎng)）：簡(jiǎn)單地說(shuō)，DNA納米藥物主要是由DNA構(gòu)成的納米藥，屬于核酸藥物的一種。此外，還有RNA核酸藥物等。在新冠大流行中，核酸疫苗（mRNA疫苗）受到極大關(guān)注，快速發(fā)展。現(xiàn)在國(guó)際上各大藥企和醫(yī)療機(jī)構(gòu)都在研發(fā) DNA納米藥物。DNA比RNA穩(wěn)定，制成藥物后，在存儲(chǔ)和藥效等方面具有較好優(yōu)勢(shì)。

目前臨床上應(yīng)用比較多的藥物有兩類(lèi)：一類(lèi)是小分子藥物，另一類(lèi)是蛋白類(lèi)的抗體藥。這兩種藥物都作用于蛋白， 而DNA等核酸藥物可作用于蛋白產(chǎn)生之前的基因?qū)用妫M(jìn)而有效調(diào)控蛋白的表達(dá)。

DNA等核酸在本質(zhì)上是一種高分子材料，簡(jiǎn)單設(shè)計(jì)它的堿基就可以像搭模塊一樣操控它的組裝、固件、長(zhǎng)度，形成特定的構(gòu)型。而且它的安全很好，我們每時(shí)每刻都在接觸DNA。因此，它不僅是藥物，也可以作為材料載體，實(shí)現(xiàn)用 DNA來(lái)遞送DNA，也可以遞送RNA等任何其他核酸藥物。

澎湃科技：做藥的DNA從哪里來(lái)？

劉培峰：主要通過(guò)合成獲得。目前廣泛應(yīng)用的合成技術(shù)是固相合成法，它是一個(gè)很便捷的合成策略，通過(guò)提前設(shè)計(jì)好需要的序列，就可以按照規(guī)定程序快速合成。

澎湃科技：DNA納米藥物的安全性怎么樣？

劉培峰：正如剛才所說(shuō)，我們每時(shí)每刻都在接觸DNA，我們吃的東西、喝的水等都有DNA的存在，所以DNA納米藥物的安全性是非常好的。當(dāng)然，DNA等作為納米藥物的體內(nèi)安全性研究也要進(jìn)一步開(kāi)展。通過(guò)載體設(shè)計(jì)及給藥形式的改變等方法，可以有效發(fā)揮它的功能性，降低潛在的毒副作用。

澎湃科技：現(xiàn)在這個(gè)領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)大致處于什么樣的階段？面臨什么挑戰(zhàn)？

劉培峰：mRNA核酸疫苗在新冠大流行中“異軍突起”，讓核酸藥物受到國(guó)內(nèi)外各大藥企的重視，主要集中在A(yíng)SO、siRNA、Aptamer和mRNA等，適應(yīng)證聚集于腫瘤、慢性病、罕見(jiàn)病、傳染病等疾病。

除了mRNA核酸藥物外，DNA核酸藥物目前在國(guó)際上處于快速推進(jìn)階段，一些知名的大公司都在布局和研發(fā)DNA 抗腫瘤疫苗。目前上市的 DNA核酸藥物主要是佐劑、輔助治療相關(guān)的藥物。

核酸成藥最關(guān)鍵的是遞送技術(shù)，DNA和RNA一方面在體內(nèi)很容易被核酸酶降解，另一方面，它們是帶負(fù)電的核酸分子，人體的細(xì)胞表面也帶負(fù)電，所以它們不太容易入胞，導(dǎo)致發(fā)揮藥效的效率降低。這時(shí)候就需要借助外源性的遞送載體，將它們有效地遞送到靶點(diǎn)，納米遞送系統(tǒng)是個(gè)很好的遞送載體。

形象地說(shuō)，遞送系統(tǒng)就像一輛運(yùn)輸小車(chē)，把藥物運(yùn)送到指定的位置，再把藥物卸下來(lái)，使其發(fā)揮作用。而如何讓“納米車(chē)”高效地運(yùn)送核酸藥，智能、有效、“省油”地達(dá)到特定的靶點(diǎn)，然后快速有效地卸貨，就顯得很關(guān)鍵。因此，核酸的遞送技術(shù)也是各大藥企和研發(fā)機(jī)構(gòu)集中攻關(guān)的技術(shù)。

澎湃科技：有專(zhuān)家認(rèn)為，盡管基礎(chǔ)研究領(lǐng)域研究很多，但是轉(zhuǎn)化領(lǐng)域的應(yīng)用還在初級(jí)水平，真正具有功能性、靶向性和環(huán)境敏感性的納米藥物還沒(méi)有成功應(yīng)用。你的感受是這樣嗎？

劉培峰：任何一種納米藥物或其他藥物，要根據(jù)疾病對(duì)藥物的需求和使用的適用證來(lái)設(shè)計(jì)。不是所有藥物都需要環(huán)境響應(yīng)性或靶向性，比如有些藥物可以通過(guò)局部給藥直接送到病變組織和器官，就不需要靶向性。

環(huán)境響應(yīng)性方面，不同的疾病需求不同。有一些疾病的治療需要依據(jù)環(huán)境的響應(yīng)實(shí)現(xiàn)自動(dòng)調(diào)控，比如胰島素，患者在飯前和飯后血糖變化不一樣，要根據(jù)環(huán)境的響應(yīng)來(lái)調(diào)控胰島素的釋放。當(dāng)然，也有一些藥物不需要環(huán)境響應(yīng)性，比如可讓它隨著載體材料的降解實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期的釋放。

澎湃科技：目前實(shí)驗(yàn)室里制備DNA納米藥物的成本高嗎？

劉培峰：近幾年合成技術(shù)不斷發(fā)展，不論是DNA還是RNA，合成的成本其實(shí)已經(jīng)很低了。當(dāng)然相比其他常規(guī)的聚合物，它的成本仍然略高，但DNA具有藥物和材料一體化的特點(diǎn)，而且它精準(zhǔn)可控，可以非常準(zhǔn)確地調(diào)控藥效或荷載，最終高效地發(fā)揮作用。我認(rèn)為它的性?xún)r(jià)比是綜合的性?xún)r(jià)比。

澎湃科技：DNA納米藥物從實(shí)驗(yàn)室的基礎(chǔ)研究走到臨床應(yīng)用，需要關(guān)注哪些問(wèn)題？

劉培峰：中國(guó)非常提倡基礎(chǔ)研究的轉(zhuǎn)化應(yīng)用，出臺(tái)了很多支持政策。我認(rèn)為有三個(gè)方面很重要：一是藥物的安全和高效；二是制備工藝便捷，質(zhì)量控制穩(wěn)定，便于規(guī)模化生產(chǎn)；三是轉(zhuǎn)化平臺(tái)及資本的適時(shí)的介入，協(xié)同推動(dòng)臨床轉(zhuǎn)化。

澎湃科技：這幾年資本對(duì)核酸藥物的熱情還挺高的。

劉培峰：是的。這些年在醫(yī)藥行業(yè)中，核酸藥物的投資是逐年增加的，可以說(shuō)非常受資本追捧。這一方面得益于核酸藥物本身具備的性能——從基因?qū)用鎭?lái)調(diào)控和治療疾病，非常高效；另一方面，它設(shè)計(jì)便捷。容易成藥，可以靶向的靶點(diǎn)范圍非常廣。

澎湃科技：你曾經(jīng)在接受采訪(fǎng)時(shí)說(shuō)，你們團(tuán)隊(duì)建立了一個(gè)智能化的DNA納米藥物設(shè)計(jì)平臺(tái)，現(xiàn)在進(jìn)展怎么樣？

劉培峰：我們利用DNA的組裝技術(shù)構(gòu)建了一個(gè)智能化的 DNA平臺(tái)，主要在腫瘤的診斷和治療方面發(fā)揮作用。

診斷方面，主要是對(duì)癌癥的標(biāo)記物進(jìn)行快速超靈敏的檢測(cè)。舉個(gè)簡(jiǎn)單的例子，我們把對(duì)蛋白的檢測(cè)變成轉(zhuǎn)變成對(duì)核酸的檢測(cè)，降低了檢測(cè)物的空間位阻，顯著提升檢測(cè)的靈敏度。

治療方面，我們一方面利用 DNA做特定的、具有免疫性的納米球，通過(guò)荷載目前臨床上常用的小分子藥物。開(kāi)展腫瘤治療。

該DNA平臺(tái)是一個(gè)通用性的技術(shù)平臺(tái)，通過(guò)開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)便的組裝技術(shù)，不僅可以用于開(kāi)發(fā)DNA藥物，也可以用于siRNA、mRNA等任何核酸藥物，有效拓展應(yīng)用的廣度和深度。