衰老是我們每個(gè)人都需要面對(duì)的現(xiàn)象，它所帶來(lái)的影響體現(xiàn)在我們身體的方方面面，其中便包含了機(jī)體免疫系統(tǒng)的衰老。衰老后的免疫系統(tǒng)一方面難以識(shí)別體內(nèi)細(xì)胞或分子的細(xì)微變化，出現(xiàn)免疫“漏洞”，導(dǎo)致老年人惡性腫瘤的發(fā)病率高于年輕時(shí)；另一方面其對(duì)外界刺激的反應(yīng)能力下降，無(wú)法有效抵御病原體的入侵，這意味著老年人容易發(fā)生細(xì)菌、病毒或真菌等病原體感染性疾病，接種疫苗的效果往往也顯著低于年輕人。此外，老年人體內(nèi)慢性炎癥的水平往往也更高，這是由于衰老的免疫系統(tǒng)更傾向于激發(fā)炎癥反應(yīng)，而不是清除炎癥反應(yīng)。這種高炎癥水平的現(xiàn)象不僅損害了正常組織，還可能促進(jìn)了多種與年齡相關(guān)的疾病的發(fā)展。

2023 年一篇納入了 43096 名參與者（年齡分布 20-88 歲）的中國(guó)成年人免疫系統(tǒng)與衰老研究發(fā)現(xiàn)，在 35 歲以后，中國(guó)成年人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)就逐漸開始走“下坡路”[1]。為了能夠有效緩解衰老的進(jìn)程，人們提出了許多種方法，如保持固定的生活作息、采用營(yíng)養(yǎng)均衡的膳食和保持健康的鍛煉等良好生活習(xí)慣，或者通過(guò)正念禪修和針灸等方式，不可否認(rèn)這些方法的確都起到了一定的作用。然而，衰老依舊像是車輪一般滾滾向前，我們能否找到某種方式將這個(gè)“車輪”停下，甚至是逆轉(zhuǎn)呢？

近日，來(lái)自斯坦福大學(xué)的Irving L. Weissman 研究團(tuán)隊(duì)和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究Kim J. Hasenkrug團(tuán)隊(duì)合作在Nature期刊上發(fā)表了題為Depleting myeloid-biased haematopoietic stem cells rejuvenates aged immunity的研究論文[2]，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種抗體療法，能夠靶向清除小鼠體內(nèi)的髓系偏向造血干細(xì)胞，使得老年小鼠恢復(fù)了年輕時(shí)免疫系統(tǒng)的特征，包括增加淋巴細(xì)胞祖細(xì)胞、新生 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞數(shù)量，同時(shí)減少了衰老免疫系統(tǒng)的相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá)。并且這種抗體療法增加了老年小鼠對(duì)于病毒感染的免疫反應(yīng)，使得疫苗接種效果得到了提高。

造血干細(xì)胞（haematopoietic stem cells，HSCs）是作為人體內(nèi)一種至關(guān)重要的細(xì)胞類型，駐扎在骨髓內(nèi)，擔(dān)負(fù)著生成血液細(xì)胞保障生理功能，以及生蟲各種免疫細(xì)胞如 T 細(xì)胞、B 細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等的重任。同時(shí)，造血干細(xì)胞具有強(qiáng)大的自我更新能力，能夠通過(guò)分裂產(chǎn)生與自己相同的干細(xì)胞，維持自身數(shù)量的穩(wěn)定，讓機(jī)體即使在面臨外部壓力或內(nèi)部損傷時(shí)，也能迅速恢復(fù)和適應(yīng)。通常，造血干細(xì)胞可以分為兩類：淋巴-髓系平衡造血干細(xì)胞（HSCs with balanced output of lymphoid and myeloid cells，bal-HSCs）和髓系偏向造血干細(xì)胞（HSCs with myeloid-biased output，my-HSCs）。隨著年齡的增加，造血干細(xì)胞的主要類型會(huì)從 bal-HSCs 逐漸變化為 my-HSCs，從而減少了淋巴細(xì)胞的生成，增加了髓系細(xì)胞的生成。后者也正是眾多老年問(wèn)題——免疫衰退，慢性炎癥，甚至是髓系相關(guān)疾病產(chǎn)生的元兇。理論上，如果能夠清除 my-HSCs，是有可能使得體內(nèi) bal-HSCs 含量重新變多從而恢復(fù)免疫系統(tǒng)的“年輕”。

為了達(dá)到這一目的，研究團(tuán)隊(duì)首先要找到特異性表達(dá)在 my-HSCs 上的抗原，從而設(shè)計(jì)針對(duì)性抗體清除 my-HSCs。通過(guò)組學(xué)分析和流式細(xì)胞術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)相比于 bal-HSCs，在 my-HSCs 中，CD62p 和 NEO1 這 2 個(gè)基因具有最高的表達(dá)量（圖1）。基于 CD62p、NEO1 和 CD150（已知區(qū)分 my-HSCs 和 bal-HSCs 的標(biāo)志物）三者，研究團(tuán)隊(duì)能夠很好地將 my-HSCs 從其它造血干細(xì)胞中區(qū)分出來(lái)。研究團(tuán)隊(duì)分別設(shè)計(jì)了針對(duì)這三個(gè)抗原的特異性抗體 anti-CD62p、anti-NEO1 和 anti-CD150，發(fā)現(xiàn)任意一種抗體都能減少動(dòng)物體內(nèi) my-HSCs 的數(shù)量，但由于每個(gè)細(xì)胞表面分布的抗原蛋白并不完全一樣，因此只針對(duì)單個(gè)抗原蛋白的清除 my-HSCs 效果并不佳。在經(jīng)過(guò)優(yōu)化后，研究團(tuán)隊(duì)將任意一種抗體與 anti-CD47 和 anti-KIT（這兩者與抗巨噬細(xì)胞吞噬相關(guān)，會(huì)在病變或衰老機(jī)體內(nèi)異常活躍）聯(lián)用，發(fā)現(xiàn)能夠顯著提高 my-HSCs 的清除效率。

圖1 鑒別和驗(yàn)證my-HSCs表面抗原的流程示意圖，及bal-HSCs與my-HSCs細(xì)胞表面抗原含量。

隨后研究團(tuán)隊(duì)在衰老小鼠上使用了這些抗體療法（圖2）。他們發(fā)現(xiàn)衰老小鼠在注射第一周后就出現(xiàn)了明顯的 my-HSCs 數(shù)量下降，并且這種下降趨勢(shì)在隨后的治療過(guò)程中得到了進(jìn)一步鞏固和提高。相對(duì)應(yīng)的，bal-HSCs 及其子代細(xì)胞的數(shù)量也都出現(xiàn)了顯著的增加，而這些細(xì)胞正是免疫系統(tǒng)“年輕”的關(guān)鍵。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)了研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的抗體療法的強(qiáng)大潛力與真實(shí)性。得益于生力軍的補(bǔ)充，注射抗體療法后的衰老小鼠的淋巴細(xì)胞衰老相關(guān)的免疫表型也得到了抑制，對(duì)于感染的抵抗力和疫苗的接種效果也都得到了顯著的改善。同時(shí)，衰老小鼠體內(nèi)慢性炎癥相關(guān)的炎癥因子水平也出現(xiàn)了下降。

圖2 在治療 1、8 和 16 周后比較年輕小鼠和衰老小鼠體內(nèi)免疫系統(tǒng)狀況

更令人振奮的是，研究團(tuán)隊(duì)在分析了人類造血干細(xì)胞表面抗原的表達(dá)情況后，發(fā)現(xiàn)人類造血干細(xì)胞中 CD62p 和 NEO1 在 my-HSCs 中表達(dá)量也升高了，并且能夠被同樣的抗體識(shí)別和篩選。這種不同物種間的保守性表明，這項(xiàng)臨床前研究可以向臨床治療方案轉(zhuǎn)化，以幫助人類免疫系統(tǒng)恢復(fù)年輕狀態(tài)。

同期Nature上也刊登了知名干細(xì)胞學(xué)者 Robert A. J. Signer 教授的評(píng)論文章“Anti-ageing antibodies revive the immune system”。Signer 教授在稱贊該抗體療法的同時(shí)也指出了其可能存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)，如抗體注射可能會(huì)縮小造血干細(xì)胞的總量，從而加劇克隆性造血的出現(xiàn)，也可能迫使造血干細(xì)胞出現(xiàn)代償性地?cái)U(kuò)張，這就可能會(huì)導(dǎo)致相關(guān)癌癥的發(fā)生，警醒人們?cè)谖磥?lái)轉(zhuǎn)化此種抗體療法時(shí)應(yīng)當(dāng)注意不能過(guò)度使用。

研究的第一作者 Jason B. Ross 說(shuō)：“這是一個(gè)真正的思想范式轉(zhuǎn)變——研究人員和臨床醫(yī)生應(yīng)該以一種新的方式來(lái)思考免疫系統(tǒng)和衰老。僅僅通過(guò)影響如此少量細(xì)胞的功能，就有可能調(diào)整整個(gè)免疫系統(tǒng)，這一想法令人驚訝和興奮。”

無(wú)論如何，這一研究不僅開啟了一條通過(guò)靶向特定細(xì)胞以重振免疫系統(tǒng)和緩解衰老影響的新途徑，還為我們提供了抵抗衰老的希望。通過(guò)這種創(chuàng)新的抗體治療，我們或許能夠邁向一個(gè)更健康長(zhǎng)壽的未來(lái)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Jia Z, Ren Z, Ye D, et al. Immune-Ageing Evaluation of Peripheral T and NK Lymphocyte Subsets in Chinese Healthy Adults.Phenomics. 2023;3(4):360-374. Published 2023 May 23. doi:10.1007/s43657-023-00106-0

[2] Ross JB, Myers LM, Noh JJ, et al. Depleting myeloid-biased haematopoietic stem cells rejuvenates aged immunity.Nature. 2024;628(8006):162-170. doi:10.1038/s41586-024-07238-x