新智元報道

編輯：編輯部

【新智元導讀】AlphaFold已經更新到第三代，Al4Science的口號喊了好幾年，AI算法在藥物發現領域的實質進展究竟如何？BCG的一篇調研報告跟進了生物科技公司近年來使用AI發現的所有藥物分子，并分析它們在臨床試驗中的表現。

AI發現的藥物，在臨床試驗有多成功？

來自BCG的最新研究，首次對此做了初步的分析，結果發現：

AI生成的藥物分子在I期臨床試驗中，成功率高達80%-90%，而歷史平均水平約為50%。

這項研究已發表在愛思唯爾《Drug Discovery Today》六月刊上。

原文地址：https://doi.org/10.1016/j.drudis.2024.104009

具體來說，研究人員對100+家「AI原生」生物技術公司臨床管線進行首次分析。

除了I期，在II期臨床試驗中，AI發現藥物分子的成功率為40%。

結果表明，AI在設計或識別具有藥物特性的分子方面，具有很強的能力，愈加證明了AI發現分子的臨床潛力。

而AI在剛剛在不到一年的時間里，已經預測了2億個蛋白質的結構宇宙。

上周重磅發布的AlphaFold 3，更是以前所未有的「原子精度」，預測出所有的生物分子結構和相互作用。

谷歌DeepMind聯合創始人，CEO Demis Hassabis在采訪中激動地表示，「AI能為人類做的第一件事，便是治愈數百種疾病」。

甚至有網友稱，「谷歌用AI自動化了十億年的博士時間。傳統的藥物發現過程是一場馬拉松，從概念到臨床需要12-18年時間。而借助像AlphaFold這樣的AI技術，只需5年或更短的時間實現」。

未來，或許人工智能可以幫助人類摘下藥物發現的圣杯。

而下一個關鍵問題是，AI發現的藥物，具體在臨床試驗中表現如何？

讓我們從BCG的研究中，一探究竟。

AI藥物發現，深入醫療革命

傳統上，藥物發現一直是一個既費時又昂貴的過程，并充滿了不確定性。

盡管使用了前沿的實驗技術，但許多科研項目仍舊步履維艱。即便最終成功，它們通常也需要耗時多年才能完成。

特別是新型小分子藥物，通常需要4-6年時間才能發現。

而其他類型的藥物（如生物制品和疫苗）雖然可能發現速度更快、成功率更高，但其發現過程依然復雜且風險較大。

人工智能的出現，有望徹底革新藥物發現。

它可以在計算機中，模擬執行許多耗時、重復且成本高昂的過程，并極大地擴展了探索規模。

目前，在藥物發現中，用到的有影響力的AI技術有：

用知識圖譜挖掘OMICs數據及其他信息，幫助理解疾病生物學、確定藥物靶點和生物標記物；

運用生成式AI設計小分子藥物；

利用AI驅動的結構預測算法，如AlphaFold，優化抗體及其他蛋白質的設計；

AI重新利用藥物分子，以及許多其他應用。

過去十年里，隨著這些技術的應用，由AI發現的藥物和疫苗分子數量顯著增加。

2022年的數據顯示，AI發現的小分子數量呈「指數」增長，并已開始與傳統方法發現的小分子數量相匹配。

原文地址：https://www.nature.com/articles/d41573-022-00025-1

這一趨勢，從那時起一直在繼續。與此同時，AI發現的「生物制劑」也顯示出類似的增長趨勢，盡管其數量仍較少。

另外，Nature報道中，還觀察到了AI開始加速藥物發現的時間線。

如下，是24家AI本土藥物發現公司，顯示了AI驅動藥物發現的增長趨勢。

左圖a是專注于利用人工智能進行藥物發現的公司，右圖b是，排名前20的制藥公司。

顯然，制藥行業已經在研發中廣泛采用了AI。

到2024年初，全球TOP 20大型制藥公司均已入局AI的科研中。并且，這些科研活動，很大一部分都是通過與專門形式「AI原生」生物技術公司合作開展。

因此，在過去5年中，人工智能發現了越來越多的藥物和疫苗。

盡管這一領域已經取得了很大的進展，但依然存在許多待解決的問題。

其中最關鍵的問題之一便是，關于AI發現的分子的質量問題，尤其是它們在臨床試驗中的安全性和有效性。

為了解答這些問題，BCG對整個行業中AI發現的藥物和疫苗進行了首次分析，特別是它們的臨床成功率。

不過研究人員同時指出，由于這些分子在臨床試驗中的數量有限，且該領域正在迅速發展，因此目前的分析還很初步。

但鑒于這一議題對整個行業的重要性，他們認為，有必要報告這些早期的證據，并探討它們可能帶來的影響。

首次探索AI生成藥物，在臨床試驗表現

為了對整個行業進行具有代表性的調查，這項研究使用了超過100家AI原生的生物技術公司公開發表的研發管線數據，并進行了適時更新與交叉驗證。

AI技術在發現藥物分子方面的應用主要有以下幾種模式：

含有AI發現的藥物靶點的分子

AI發現的小分子

AI發現的生物制劑

AI發現的疫苗

AI改造已知分子

由于每種發現模式可能會導致截然不同的臨床試驗成功率，因此論文中對不同發現模式的分子進行了分類統計。

自2015年以來，「AI原生」生物技術公司及其合作的制藥公司已經將75種分子引入臨床試驗，其中67種分子至2023年仍在進行試驗。

過去十年里，每年使用AI發現的分子數呈指數級增長，年復合增長率超過60%，這表明AI在藥物發現階段已經取得顯著進展，而且這種趨勢正擴展到臨床試驗階段。

這些藥物分子涵蓋了多個治療領域，其中腫瘤治療尤為突出，占比約50%。

AI主導的生物技術公司發現并進入臨床試驗的分子數量（包括與制藥公司合作發現的分子，排除了與COVID-19相關的分子） (a) 按臨床階段分類 (b) 按發現模式

每種AI發現模式有不同的發展節奏，而且在實際應用中呈現日益多樣化的趨勢。

2020年以前，AI改造已知分子是主導模式，之后占比逐漸下降并趨于平穩，2023年時達到15%左右。

相比之下，其他發現模式都在快速發展。目前，AI發現小分子的模式占比最大，2023年超過了30%。而且AI發現靶點的分子也在加速進入臨床試驗，其中很多也屬于小分子。

接下來，文章將AI發現的分子進入臨床試驗后的成功率進行了比較和分析。

一期臨床試驗，成功率80-90%

截至2023年12月，有24種AI發現的分子完成了第一階段臨床試驗，其中21種取得了成功（圖2a），成功率介于80%~90%，明顯高于行業歷史平均水平的40%~65%。

失敗的3個分子中，只有1個是因為沒有達到評估標準，其他2個是由于公司的業務決策和研發管線的調整而被終止試驗。

在第一階段的數據中，不同發現模式的臨床成功率基本持平（圖2b）。

圖2. 迄今為止AI發現的分子在臨床試驗中的成功率 (a) 根據臨床試驗階段劃分 (b) 根據發現模式劃分，已完成第一階段臨床試驗的分子

在第二階段，有10種AI發現的分子完成了試驗，其中4種取得了成功，成功率為40%，與過去行業平均水平30-40%持平。

暫停或終止試驗的6種分子中，其中只有2種是由于數據結果不理想，其他4種均是公司的商業原因導致退出試驗。

AI發現的分子在第一階段的臨床試驗中的成功率如此之高，背后可能有多種原因。其一是AI傾向于給出經過充分驗證的生物靶點或通路，這減少了目標分子存在毒性的風險。

這個因素有一定影響，但不是絕對的。文章發現，通過第一階段的分子中至少有3種含有創新的靶點。

第二個可能的原因是作者提出的一種假設，即AI算法已經在成熟分子的數據上經過訓練，因此可以對分子結構進行有效的微調與優化。

但這種說法也并沒有足夠的證據支撐，而且之前的研究曾表明，AI算法可以被用于探索新的化學結構，而不僅僅是對已知結構的微調。

或許我們可以將第一階段的高成功率理解為，AI算法已經非常有能力設計或選擇藥物分子，包括有優秀ADME性能和安全特征的新型分子，尤其是考慮到每一種發現模式的成功率都比較均衡。

盡管現在斷言AI已經解決了一般意義上的分子設計問題還為時尚早，但這份結果可以提供給我們一個初步的概念，一種可能性的思考——用于藥物發現的AI算法究竟可以達到什么程度的成就。

第二階段的數據表明AI發現分子的成功率約為40%，與過去的行業平均水平基本一致。

由于第二階段通常涉及生物或機制概念的驗證，AI算法成功率的下降表明，雖然有能力識別與疾病相關的靶點和通路，但仍存在改進空間。此外，藥物發現領域的難關——實現臨床療效，依舊具有挑戰性。

然而，這項分析存在一些數據方面的限制和不足，首先是樣本量較小，其次是沒有包括很多大型制藥公司獨立用AI發現的藥物分子。未來隨著更多數據的出現，臨床成功率可能會發生比較顯著的變化。

藥物研發效率翻倍

BGC最新報告，首次揭示了AI發現的分子在臨床試驗中的潛力，并為未來AI驅動的研發提供關鍵一瞥。

而要探索這些發現在整個行業中的影響，還需要做一個「思維實驗」。

如果按研究人員觀察到的，AI發現的分子在第一和第二階段的成功率，并假設這些在未來仍將持續。

再結合歷史上第三階段的成功率，可以看到：

一個分子從臨床首期到終期試驗的成功率，可能從5-10%增加到約9-18%。

這相當于，AI將藥物研發效率，提高了2倍。

也就意味著，生物技術公司能夠以更少的資源、成本實現相同的產出，或在相同的資源下增加新藥的上市數量。

除了已經觀察到的結果，還有理由相信AI能進一步提升臨床表現，特別是在II期和III期階段的實驗中。

理解疾病的致命因素，識別和驗證藥物靶點，是許多AI生物技術公司、制藥公司和學術機構正在積極投資的領域。

尤其是，包括OMICs和表型數據生成、反向翻譯（reverse translation）、新患者衍生模型，以及利用LLM以更好挖掘疾病數據。

以上技術，都將有助于彌合分子設計與臨床療效之間的差距，進一步提升臨床試驗成功率，以超越歷史水平。

用AI發現藥物，最終的目的是更快、更好、更經濟地為患者帶來更具創新性的藥物。

BGC報告已經看到了，這些技術在臨床前工作流中對速度和成本的影響。

在未來幾年，隨著更多AI發現分子的臨床結果的出現，看到AI如何改變整體研發生產力將是非常令人興奮的。

參考資料：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S135964462400134X