回顧2018，改革開放四十年。在文化、藝術(shù)、體育、科技等領(lǐng)域的一大批領(lǐng)導(dǎo)者成長于這個時代，他們也是改革開放四十年的見證者。今天，我們選擇馬大為作為澎湃年度人物，是他引領(lǐng)了這個時代，標記了這個時代。

“未來十年是國產(chǎn)創(chuàng)新藥的黃金十年。”中科院上海有機化學(xué)研究所副所長馬大為篤定地告訴澎湃新聞(www.kxwhcb.com)記者。

2018年，天價原研藥與廉價仿制藥之間的討論，伴隨著電影《我不是藥神》的強烈反響在社會上全面鋪開。道德和法律的兩難局面，混沌如影片中煙霧繚繞的印度街頭。比起男主角舍生取義式的頓悟，國產(chǎn)創(chuàng)新藥這柄利刃，或許可以更有利地劈開迷霧。

像馬大為這樣的科研工作者，有望成為真正的“藥神”。

最近，他帶領(lǐng)的團隊就為抗癌藥曲貝替定找到了一種迄今為止最簡便的合成步驟。曲貝替定最早從加勒比海鞘中分離出來，號稱世界上最難合成的兩個藥物分子之一。他們的新合成路線已經(jīng)開始了工業(yè)化生產(chǎn)，最終可以大大降低這個藥物的成本。“到明年，我們就可以提供給老百姓公斤級的這樣一個產(chǎn)品，因為它用量不大，公斤級就可以了。”

不過，天然產(chǎn)物的全合成只是馬大偉在制藥界的“新招”，在此之前，他的“成名絕技”早已得到廣泛的應(yīng)用和推廣，如今已是每天成百上千的化學(xué)家研發(fā)新藥的必備利器。

那是一種高效而廉價的催化劑，能催化重要的“烏爾曼反應(yīng)”。它目前在新藥研發(fā)和新材料創(chuàng)制方面應(yīng)用超過1000次，為荷蘭皇家帝斯曼集團的抗高血壓藥物培朵普利和英國一家醫(yī)藥公司的干眼病治療藥物的生產(chǎn)提供了關(guān)鍵的助力。至今已有600多項美國專利利用他改進的烏爾曼反應(yīng)設(shè)計了合成路線。

2018年11月，馬大為走上“未來科學(xué)大獎”的紅地毯，與四川大學(xué)教授馮小明、南開大學(xué)教授周其林分享價值100萬美元的民間資本捐贈。

“我要感謝千千萬萬普通的勞動者，他們用勤勞的雙手托起了中國經(jīng)濟的基礎(chǔ)。”鎂光燈下的馬大為說道。“我們也看到研究成果與國際一流水平仍有差距，與人民大眾的殷切期待仍有差距，我一定會繼續(xù)為之努力。”

做出一個在國際上拿得出手的好藥，需要領(lǐng)先的科研成果，需要堅實的人才團隊，也需要勇敢的風險投資。

馬大為緣何敢對國產(chǎn)創(chuàng)新藥的未來十年充滿信心？

答案或許就藏在催化劑研究的初心里。這個領(lǐng)域需要人們花上數(shù)十年時間，在成千上萬的分子中找到一個合適的結(jié)構(gòu)；更需要人們接著花上數(shù)十年時間，再不斷檢驗改進這個結(jié)構(gòu)，永無止境。

第一忌好高騖遠

馬大為1963年9月出生于河南省社旗縣，中學(xué)時代趕上“科學(xué)的春天”萌發(fā)，將數(shù)學(xué)家陳景潤和張廣厚視作偶像。但這門他熱愛的學(xué)科并未在高考時眷顧他：“我考完出門就發(fā)現(xiàn)壞了：等號兩邊移項后忘記變符號了。”

但他的化學(xué)接近滿分，得以在1980年進入山東大學(xué)化學(xué)系就讀。馬大為也曾糾結(jié)了半年轉(zhuǎn)專業(yè)，直到真正喜歡上化學(xué)，發(fā)覺那也是一門奇妙的學(xué)科。

福兮禍所伏。與其分心去分辨一時的得失，不如專心眼前事。 “我們那時候沒有太多的期望，能夠集中精力去做好每一件事。該學(xué)習的時候好好學(xué)習，該工作的時候好好工作，該做科研的時候好好做科研。時間長了，我們反而能把這個事做深、做到國際一流的水平。”他說道。

為此，馬大為給年輕科研工作者提醒的第一忌就是“忌好高騖遠”：“不要一會想換這個專業(yè)，一會想換那個專業(yè)。其實很多學(xué)科很多研究方向都值得去做，都有進一步提升的需求。一旦實現(xiàn)一個，就可能間接或直接地改變?nèi)祟惖纳睢！?/p>

比起當年的選擇有限，馬大為看到現(xiàn)在的年輕學(xué)生反倒為選擇太多所累，這山望著那山高。“今天在這里碰壁，還想著換一個方向就會容易，其實也有另外的困難。還不如干脆就在這里深入地做一做，才算是掌握了一門技能。”

掌握了一門技能后，接下去等待的是一個新的思路，一個自己的導(dǎo)師、乃至全世界同行都沒有的思路。“這時你自然而然地迸發(fā)出一種興奮感，自然愿意花很多功夫去嘗試這個想法是否正確。”如此，科研道路才正式步入了一種良性循環(huán)。

為大目標奮斗，很值

馬大為在1998年偶然找到了對他至關(guān)重要的那個“新思路”：提高烏爾曼反應(yīng)的效率。這種由德國化學(xué)家烏爾曼在1901年發(fā)現(xiàn)并命名的反應(yīng)，能將簡單的鹵代芳烴和其它親核試劑偶聯(lián)在一起，構(gòu)成一個更加復(fù)雜的分子。這是化學(xué)和制藥工業(yè)研發(fā)過程中常常使用的形成碳碳和碳雜鍵的重要方法。

不過，傳統(tǒng)上烏爾曼反應(yīng)由銅催化，需要150度至250度的高溫條件。這可能會破壞一些脆弱的分子骨架，大大限制了反應(yīng)的應(yīng)用范圍。

馬大為“無心插柳”，發(fā)現(xiàn)一類廉價易得的氨基酸分子能夠作為銅源催化劑的配體，提高烏爾曼反應(yīng)的效率，大大降低反應(yīng)所需要的溫度。這種配體目前在新藥研發(fā)和新材料創(chuàng)制方面應(yīng)用超過1000次，為荷蘭皇家帝斯曼集團的抗高血壓藥物培朵普利和英國一家醫(yī)藥公司的干眼病治療藥物的生產(chǎn)提供了關(guān)鍵的助力。至今已有600多項美國專利利用他改進的烏爾曼反應(yīng)設(shè)計了合成路線。

“很榮幸有兩個藥的生產(chǎn)關(guān)鍵步驟用到了我們的反應(yīng)，可以說我們的研究間接地來到了老百姓的貨架上。”馬大為說道。

這個發(fā)現(xiàn)開啟了馬大為此后漫長的“有心栽花”。對化學(xué)結(jié)構(gòu)小小的修飾，都可能帶來完全不同的性質(zhì)。不斷試錯的過程需要耐心，也需要經(jīng)驗和想象力的指引。等他終于找到比氨基酸催化效率更高的配體——草酰二胺，已經(jīng)過去了近十年。草酰二胺分子能使烏爾曼反應(yīng)在更溫和的條件下發(fā)生，催化更廣譜的反應(yīng)。這類新催化體系有望在實驗室和工業(yè)生產(chǎn)中得到更廣泛的應(yīng)用。“我們又一次領(lǐng)先世界。”馬大為簡短而自豪地總結(jié)道。

有機合成復(fù)雜而微妙，馬大為坦言，踏上這段十年之旅之初，能否解決這個問題是未知的，但這個問題很重要卻是已知的。此前在未來論壇年會上，一名高中學(xué)生曾問起科研中的偶然與努力孰重孰輕。他答道：“你是在研究非常重要的問題，即使做了十年沒有做成，但為了這樣一個大目標而奮斗過，也應(yīng)該說是值得的。”

帽子已成壓力非動力

興奮感和責任感，驅(qū)使馬大為堅守在這個看似枯燥的戰(zhàn)場。“我們在不斷失敗的過程中解決一些問題，帶來的興奮感不是逛逛街，或者出去玩所能帶來的。”

另一方面，近年來無論是廟堂之高，還是江湖之遠，都認識到科技是國家未來發(fā)展的重點。“假如科技上去了，我們就能在很多領(lǐng)域立于不敗之地。實際上我們搞科研的也有很大壓力，因為我們是拿了納稅人的錢做研究，是吧？我們一定要做得更好一點，沖擊世界一流水平。”

1994年，當馬大為結(jié)束在美國匹茲堡大學(xué)和梅育診所的博士后研究，選擇回到上海有機化學(xué)研究所工作時，尚不能預(yù)見中國科學(xué)隨后突飛猛進的發(fā)展。“我們當年回來的時候絕對想不到中國科學(xué)還有今天，那時候，我們只不過想怎么解決中國科研青黃不接的問題。”

24年后，馬大為看到中國在基礎(chǔ)研究上已經(jīng)慢慢向國際一流梯隊靠近，但在一些領(lǐng)域仍差上一拍半拍。“這種情況不是一時半會能解決的，做科研一定要有積累。很多拿了諾貝爾獎的成果，一開始并沒有被認識到是很重要的。”

正如有機合成并非僅靠簡單的設(shè)計，而要經(jīng)歷漫長的試錯才能有所發(fā)現(xiàn)，世界級的重磅研究成果難以被“設(shè)計”出來。

在他看來，科研管理體制最核心的任務(wù)就是選好人才，然后給予他們更多的探索自由度。“現(xiàn)在要清理帽子的問題，實際上現(xiàn)在帽子對青年人來講已經(jīng)不一定是動力，而是個壓力了。因為他過兩年又要換個帽子戴。這種情況實際上是在逼迫他們做一些探索性比較小、容易出成果的東西。”

馬大為惋惜現(xiàn)在許多年輕科研人員為了多發(fā)文章，往往錯失了探索更重要問題的機會。這也導(dǎo)致中國在文章發(fā)表數(shù)上已經(jīng)數(shù)一數(shù)二，原創(chuàng)性成果卻和第一第二還差得遠。“這里面的問題就是，我們沒有認真地去做深某一個領(lǐng)域。”

化學(xué)不“丑”

今年9月在未來科學(xué)大獎的公布現(xiàn)場，評審之一美國Scripps 研究所化學(xué)系教授余金權(quán)曾向包括澎湃新聞在內(nèi)的媒體解讀道：“馬大為發(fā)現(xiàn)了一個從根本上改變制藥界的關(guān)鍵步驟，在工業(yè)界產(chǎn)生了上噸級的應(yīng)用。我覺得這可能是目前世界上用得最多的一個反應(yīng)。”

制藥是化學(xué)這門學(xué)科對人們最重要的貢獻之一。從阿司匹林和青霉素橫空出世開始，小分子化學(xué)藥物就開始占據(jù)人類制藥界的絕大部分江山。“大概在十年前，統(tǒng)計數(shù)據(jù)是80%以上。無論是抗病毒、神經(jīng)性疾病、血管疾病、高血壓和糖尿病的治療藥物，還是抗腫瘤的藥物，大部分都是小分子藥。假如沒有這些藥，人類的壽命會縮短很多。它們不僅有效，而且安全性高，可以說很多藥吃幾十年都沒有問題。”馬大為介紹道。

不過，民間對天然成分的偏好淵源已久，中藥與西藥的爭論也始終不休。

站在一個有機化學(xué)家的角度，天然藥物與合成藥物都是化合物。而藥物作為一種改變生理機能的東西，肯定具有兩面性。“天然的也有很多也是有毒的，中藥很多對肝臟、腎臟會有毒性。不過它的活性可能不太強，所以毒性也不是太大。”馬大為說道。

“我們（化學(xué)家）之所以要花上十年去研發(fā)一個藥物，就是要在保持療效的同時盡可能降低它的副作用。假如這些副作用都是可以忍受的，那最后才獲批成藥。老百姓要相信我們這些藥都是安全有效的。”

而中藥作為一種混合物，其中大部分化合物可能是無效、甚至是有毒的，“但是一鍋湯就吃下去了。”雖然，中藥經(jīng)過上千年的臨床試驗，相對來講也有安全有效的成分，但大部分是憑經(jīng)驗的，沒有經(jīng)過現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“雙盲測試”的檢驗。“中藥里可能有一些東西，我們到現(xiàn)在都認識不到它是否有毒性。所以，還是不能多吃的。“馬大為提醒道。

此外，中藥的質(zhì)量控制相對困難。“比如說云南的中藥和江西的中藥可能質(zhì)量上不一樣，效果也會有一些差別。所以從這一點講，西藥的科學(xué)程度絕對要比中藥高很多。”

他總結(jié)道：“其實現(xiàn)在社會離開化學(xué)，離開合成，我們都轉(zhuǎn)不動了。我覺得社會不應(yīng)該把化學(xué)貼上一個很差的標簽，老百姓不應(yīng)該覺得化學(xué)是個很丑的東西。”

國產(chǎn)創(chuàng)新藥的黃金十年

馬大為相信未來十年將是國產(chǎn)創(chuàng)新藥的黃金十年。“過去我們在國際上拿得出手的好藥，真的是非常少非常少的。以后十年，我們相信我們能出不是一個兩個，而是一批在國際上都有重大影響力的藥。”

他說道：“為什么我這么有信心呢，因為現(xiàn)在很多研究單位和公司都在做這個事。國家投了一部分錢，很多投資人也愿意投這個領(lǐng)域，這樣實際上就把整個領(lǐng)域做活了。”

創(chuàng)新藥研發(fā)就如尋找催化劑配體一樣，是個“萬里挑一”的過程。但有了源頭活水來，就會有一批突出重圍、落地生長。

“我們做合成化學(xué)的，應(yīng)該加入這個潮流。但是需要和搞生物研究的科學(xué)家進行緊密的合作，我覺得我們可以做到。”在這黃金十年里，有機化學(xué)大有可為。畢竟，小分子創(chuàng)新藥的專利最終要落實到新的化合物分子上。

知識產(chǎn)權(quán)與創(chuàng)新藥息息相關(guān)。前段時間熱映的電影《我不是藥神》，更將“天價藥“問題推至輿論前沿。馬大為說道，他完全可以理解老百姓對廉價藥物的訴求，但真正參與過制藥過程，就能理解為什么企業(yè)會對一些藥物開出天價。

他引述了網(wǎng)上的一句評論：你吃的是第二片藥，而第一片藥可能價值十個億。“大部分投資是打水漂的，大部分試驗藥永遠進不到老百姓的口袋里去。所以也請老百姓也能夠理解，這個成本不是那片藥的成本。只有得到了一些回報，企業(yè)才有動力繼續(xù)去做。”

制藥行業(yè)無法在創(chuàng)新的道路上止步。小小一片廉價的阿司匹林，經(jīng)過近百年的推廣應(yīng)用，早已飛進尋常百姓家。然而，許多消費者依然堅持選擇“原創(chuàng)者”德國拜耳公司生產(chǎn)的阿司匹林。“我知道現(xiàn)在拜耳一年賣阿司匹林還能賣4億歐元，我們現(xiàn)在很多新藥都賣不到這個數(shù)字。”馬大為說道。

“我覺得這可能是我們國家有所欠缺的精神——圍繞著一個東西不斷去創(chuàng)新。阿司匹林這樣一個百年的藥，拜耳還能繼續(xù)不斷解決一個問題又一個問題，把療效做到最好，產(chǎn)業(yè)做到全球最大。其實每一件事，你深入去做，總歸能做得更好，也值得去做得更好。”