線粒體通過氧化磷酸化(OXPHOS)產生哺乳動物細胞穩態所需的90%以上的ATP。線粒體具有對全身代謝穩態至關重要的多種功能，耐力訓練改變了線粒體的活動。

基于此，2024年5月2日美國斯坦福大學Malene E. Lindholm研究團隊在Cell Metabolism雜志發表了“The mitochondrial multi-omic response to exercise training across rat tissues”揭示了大鼠組織對運動訓練的線粒體多組反應。

該研究評估訓練了1、2、4或8周的雄性和雌性大鼠的19個組織中線粒體的多組學變化。訓練引起了腎上腺、棕色脂肪、結腸、心臟和骨骼肌的實質性變化。蛋白質乙酰化在肝臟中增加，隨著脂質代謝的改變，而氧化蛋白在橫紋肌中增加。作者提供了與線粒體功能障礙相關的候選基因。

圖一 耐力訓練改變了組織中線粒體體積的生物標志物

雄性和雌性6月齡的F344大鼠在跑步機上進行為期1、2、4或8周的漸進式耐力訓練。功能生理評估顯示，與對照組相比，雄性和雌性動物的有氧能力（VO2max）增加。雄性的體脂百分比隨著訓練而下降，未受過訓練的動物沒有變化。在最后一次運動回合后48 h采集血液、血漿和18個實體組織。轉錄組學和代謝組學/脂質組學在所有19個組織上進行，而蛋白質組學和表觀基因組學只在選定的組織上進行。作者量化了線粒體數量的生物標志物，線粒體DNA定量是一種常用的線粒體體積標記物，僅限于0、1或8周訓練動物的15個組織。心磷脂是一種線粒體膜特異性脂質，與人類骨骼肌中的線粒體體積密切相關。有腎、肝、肺、腓腸肌骨骼肌（SKMGN）和皮下白色脂肪組織（WAT-SC）的數據。生物標志物分析顯示，脾臟、WAT-SC和肺中的線粒體相對豐度較低。mtDNA數量和轉錄活性都發生了變化。相比之下，雄性的肝臟表現出輕微的反應，僅限于上調。總之，線粒體生物標志物在訓練反應后的實質性跨組織差異變化。

圖二 腎上腺和棕色脂肪組織在耐力訓練中表現出不同的轉錄動力學

作者首先觀察到調整主要影響BAT和腎上腺中的轉錄本，對該分析的時間結果進行聚類分析，確定了四個富含不同線粒體功能的聚類。這些結果表明雄性的BAT轉錄組反應降低。而Ucp2的染色質可及性及相關基因表達與Ucp1呈負相關。Ucp2不具有Ucp1的解偶聯電位，但已被證明可以限制葡萄糖氧化，而不是增強谷氨酰胺分解。綜上所述，這些結果表明雄性BAT訓練后能量保存的潛在機制。這兩個集群在富集程度上有所不同，其中與雌性線粒體標記物減少相關的變化參與了氨基酸代謝。在BAT中，已知的線粒體代謝基因調控因子，包括PPARA、PPARD及其共調控因子PGC1ɑ（Ppargc1a），與雄性線粒體相關基因下調的晚發性有關。在雌性中，還預測了其他因素，包括PPARA、PPARG和ESRRA，它們都是PGC1ɑ的相互作用因素。因此，DREM的研究結果共同表明，在耐力訓練的作用下，腎上腺中PGC1ɑ和線粒體生物發生的潛在上游調節因子。

圖三 耐力訓練誘導骨骼肌中代謝蛋白豐度在很大程度上與性別一致

SKM-GN分析顯示主要軌跡是由蛋白質豐度的改變驅動的，轉錄本和蛋白質的OXPHOS的變化。相反，脂質代謝和三羧酸循環酶幾乎只在蛋白質水平上受到調控。這些發現與SKM-GN和SKM-VL中性別一致的上調基因的通路富集分析相一致。總的來說，在所研究的肌肉組織中，差異轉錄本和蛋白質之間有明顯的重疊。此外，雌性特異性地增加了SKM-GN中的脂肪酸氧化蛋白，如ACSS1、ECHS1、ECI1和HADHA。同樣，復合物III通路僅在雌性中表達上調。SKM-GN和SKM-VL中mtDNA和生物發生途徑均上調。線粒體的整體體積和質量也受到線粒體吞噬的調節，受損線粒體的受控降解，是運動誘導的關鍵質量控制機制。因此，作者觀察到SKM-GN中線粒體吞噬途徑的轉錄誘導和DRP1的增加，DRP1是運動反應中線粒體動力學的重要調節因子。作者觀察到與骨骼肌氧化能力增加相關水平的調節，這對于預防與年齡相關的線粒體功能下降至關重要。

總的來說，運動訓練激活了多種組織中協調一致的線粒體反應，包括很少被研究的結腸和腎上腺。作者觀察到骨骼肌、心臟、肝臟、結腸、腎上腺、BAT和血液中線粒體多組反應最大。在幾個組織中檢測到微小的線粒體變化，包括大腦、小腸和脾臟。雖然運動時大腦活動增加，但這里所分析的大腦區域已經富含線粒體，在休息時葡萄糖消耗率很高，運動時代謝需求的增加相對較低。

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