早期生活逆境（ELA）會(huì)增加患精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)，包括抑郁癥和物質(zhì)使用障礙等這些以獎(jiǎng)勵(lì)行為失調(diào)為特征的障礙。然而，瞬態(tài)ELA持久影響?yīng)勝p回路的機(jī)制還不清楚。

基于此，2024年4月29日美國(guó)加州大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)學(xué)系Tallie Z. Baram研究團(tuán)隊(duì)在bioRxiv雜志發(fā)表了“Paraventricular Thalamus Neuronal Ensembles Encode Early-life Adversity and Mediate the Consequent Sex-dependent Disruptions of Adult Reward Behaviors”揭示了丘腦室旁核神經(jīng)元集合編碼早期生活逆境，并介導(dǎo)隨后的成年獎(jiǎng)勵(lì)行為的性別依賴(lài)性。

在小鼠中，ELA導(dǎo)致雄性小鼠出現(xiàn)類(lèi)似快感缺乏癥的行為，而雌性小鼠對(duì)美味食物和性獎(jiǎng)勵(lì)線索的動(dòng)機(jī)增強(qiáng)。在ELA期間，丘腦室旁核（PVT）出現(xiàn)優(yōu)先和性別特異性的激活，并且在成年ELA小鼠的獎(jiǎng)勵(lì)任務(wù)中，這些PVT神經(jīng)元的重新激活增強(qiáng)。在ELA過(guò)程中，對(duì)特定的PVT神經(jīng)元集合的化學(xué)遺傳操作確定了丘腦室旁核后部（pPVT）在ELA誘導(dǎo)的雌性異常增強(qiáng)獎(jiǎng)賞行為中的作用。相反，在ELA期間激活的丘腦室旁核前部（aPVT）神經(jīng)元是雄性快感缺乏樣行為所必需的。

圖一 早期生活逆境與典型新生兒經(jīng)歷對(duì)PVT及其互聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的差異激活

作者利用了TRAP2小鼠系統(tǒng)在24-36小時(shí)內(nèi)對(duì)活躍的神經(jīng)元進(jìn)行永久的活動(dòng)依賴(lài)標(biāo)記，并使用有限的床上用品和嵌套（LBN）模型模擬ELA。當(dāng)嚙齒類(lèi)動(dòng)物成年時(shí)，持續(xù)誘導(dǎo)獎(jiǎng)賞行為的性別依賴(lài)變化。對(duì)激活的PVT神經(jīng)元的定量結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)飼養(yǎng)相比，ELA導(dǎo)致激活的PVT神經(jīng)元數(shù)量明顯增加，在雌性小鼠中，ELA和對(duì)照組小鼠的激活細(xì)胞總數(shù)相似，而ELA小鼠中活躍的PVT神經(jīng)元表達(dá)CRH受體CRFR1的比例顯著增加。PVT是一個(gè)樞紐，與幾個(gè)有時(shí)相互競(jìng)爭(zhēng)的動(dòng)機(jī)回路（例如，威脅與獎(jiǎng)勵(lì)）相互連接，在這些大腦網(wǎng)絡(luò)中，PVT的連接在ELA期間可能會(huì)發(fā)生改變。因此，作者對(duì)ELA或標(biāo)準(zhǔn)飼養(yǎng)過(guò)程中PVT和其他腦區(qū)神經(jīng)元的激活進(jìn)行互相關(guān)分析，以確定這種作為網(wǎng)絡(luò)連接的替代物是否可能受到ELA的影響。ELA飼養(yǎng)期間激活的腦區(qū)間的交叉相關(guān)性與標(biāo)準(zhǔn)飼養(yǎng)期間激活的腦區(qū)有明顯不同，并進(jìn)一步受到性別的影響。這些數(shù)據(jù)表明，在ELA或?qū)φ战M飼養(yǎng)期間，除了PVT本身的不同參與外，涉及PVT的網(wǎng)絡(luò)中組成部分的神經(jīng)元集合的相關(guān)性也發(fā)生了變化。

圖二 早期生活參與的前PVT神經(jīng)元的抑制使成年ELA雄性的獎(jiǎng)勵(lì)行為正?；?/p>

成年雄性ELA小鼠表現(xiàn)出一種類(lèi)似快感缺乏癥的表型，它們對(duì)美味食物和性線索不感興趣。相比之下，成年雌性嚙齒動(dòng)物表現(xiàn)出增強(qiáng)的尋求獎(jiǎng)勵(lì)表型。在異質(zhì)性PVT中，前、后PVT的細(xì)胞組成和連通性不同，使它們既有重疊功能，又有離散功能。鑒于PVT的這種結(jié)構(gòu)域特異性，作者選擇使用化學(xué)遺傳學(xué)分別操縱PVT的前部和后部。接下來(lái)探究抑制ELA參與的前PVT神經(jīng)元是否改善了成年ELA雄性的獎(jiǎng)勵(lì)行為缺陷。

作者使用Fos2A-iCreER+/：：R26-LSL-Gi-DREADD小鼠在P6給予他莫昔芬（ELA或標(biāo)準(zhǔn)飼養(yǎng)）抑制該神經(jīng)元群。在PVT前或PVT后植入套管，注射CNO后，雄性小鼠經(jīng)歷了兩種獎(jiǎng)勵(lì)任務(wù)中的一種：在一小時(shí)內(nèi)自由食用美味食物或探索性線索。抑制成年雄性ELA小鼠前PVT中的ELA參與神經(jīng)元，使它們的美味食物消耗恢復(fù)到正常飼養(yǎng)小鼠的水平，并使它們對(duì)性線索的興趣正?；＿x擇性抑制PVT前ELA參與神經(jīng)元并不影響成年ELA雌性美味食物的增加。在對(duì)照組中，這種操作將雌性的美味食物攝入量增加到ELA組中觀察到的水平，這表明前PVT可能在兩性中都起到了抑制美味食物攝入的作用。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)證明了ELA期間激活的前PVT神經(jīng)元對(duì)雄性快感缺乏癥樣表型的作用，并進(jìn)一步表明ELA影響前PVT神經(jīng)元的機(jī)制因性別而異。

圖三 抑制早期生活參與的后PVT神經(jīng)元使成年ELA雌性的獎(jiǎng)勵(lì)行為正?；?/p>

作者繼續(xù)探究ELA激活的后PVT神經(jīng)元的抑制是否調(diào)節(jié)了ELA產(chǎn)生的異常性別依賴(lài)獎(jiǎng)賞行為。在ELA雄性中，ELA參與的后PVT神經(jīng)元的選擇性化學(xué)抑制對(duì)美味食物測(cè)試中的成年快感缺乏樣行為沒(méi)有影響，也沒(méi)有改變ELA雄性在性線索偏好任務(wù)中的行為。然而，在對(duì)照雄性中，早期生活參與的后PVT神經(jīng)元的抑制減少了消耗，再現(xiàn)了ELA表型。對(duì)早期激活的后PVT神經(jīng)元的選擇性化學(xué)抑制作用具有高度的性別特異性。在成年雌性中，這些神經(jīng)元的抑制對(duì)成年對(duì)照雌性的美味食物攝入沒(méi)有影響。同樣的輸注到ELA雌性的后PVT明顯降低了它們?cè)黾拥拿牢妒澄锵?，逆轉(zhuǎn)了ELA的作用。這些結(jié)果表明ELA參與的后PVT神經(jīng)元在雌性中介導(dǎo)ELA導(dǎo)致的異常增強(qiáng)的獎(jiǎng)勵(lì)行為，而在雄性中，早期ELA經(jīng)歷參與的后PVT細(xì)胞的活動(dòng)可能促進(jìn)快感缺乏樣行為。

總結(jié)

作者主要發(fā)現(xiàn)是：1)PVT神經(jīng)元與其他腦區(qū)的共激活模式以性別依賴(lài)的ELA的方式受到ELA的影響；2) ELA增強(qiáng)獎(jiǎng)勵(lì)任務(wù)中PVT神經(jīng)元的激活，并以性別依賴(lài)的方式增加早期PVT神經(jīng)元的重新激活；3)不同的PVT域?qū)π坌院痛菩缘莫?jiǎng)勵(lì)行為有不同的作用。這些發(fā)現(xiàn)共同揭示了PVT神經(jīng)元集合在生命早期參與在成人獎(jiǎng)勵(lì)行為中的復(fù)雜的作用。

文章來(lái)源：https://doi.org/10.1101/2024.04.28.591547