額顳葉癡呆（Frontotemporal dementia，FTD）是一組以額顳葉萎縮為特征的癡呆綜合征，早期會出現性格改變，變得暴躁易怒，固執淡漠和抑郁；逐漸出現行為異常，包括舉止不當、反應遲鈍、健忘失語、把任何東西都放入口中試探、詞匯貧乏和片段妄想等癥狀。發病高峰為 60 歲，多為女性，由于發病機制復雜，目前尚無較好的治療藥物，只能通過藥物或認知訓練等方式來延緩疾病的發展。大約有一半的患者腦中各個區域都會出現大面積的高度磷酸化 Tau 蛋白（hyperphosphorylated tau，p-tau）的沉積現象。且大約有一半患者具有家族病史，在這些患者中有 10%-30% 攜帶了 MAPT 基因（編碼 Tau 蛋白）常染色體顯性突變。

近日，哥倫比亞大學病理與細胞學系 Gunnar Hargus 研究團隊在 Cell stem cell 期刊上發表了題為 Osteopontin drives neuroinflammation and cell loss in MAPT-N279K frontotemporal dementia patient neurons 的研究論文，通過分析攜帶有 MAPT-N279K 突變的額顳葉癡呆患者大腦神經元單細胞測序數據，結合多能干細胞誘導和細胞移植等手段，發現攜帶 MAPT-N279K 突變的額顳葉癡呆患者大腦神經元往往會存在線粒體功能障礙，并且神經元中的骨橋蛋白（Osteopontin，OPN）存在著免疫調節作用，可能是潛在的治療靶點。

MAPT-N279K 是一種常見的 MAPT 基因突變，通常會導致更多的 4R Tau 生成并堆積在前腦和后腦的神經元與膠質細胞中。攜帶有 MAPT-N279K 突變的患者早在 43 歲左右便能在大腦黑質（substantia nigra，SN）區域觀察到早期癥狀，同時患者也會出現一些帕金森樣的行為障礙。同時，黑質也是所有類型的額顳葉癡呆的一個常見病變區域，因此研究團隊選擇了黑質作為研究對象（圖1）。他們發現病人的黑質無論是面積還是所含神經元數量，都遠小于正常人，同時出現大量神經纏結和小膠質細胞增生。

圖1 額顳葉癡呆患者腦黑質區域神經元缺失和小膠質細胞增生

通過對額顳葉癡呆患者腦黑質神經元的單細胞測序分析，研究團隊發現相較于正常人，額顳葉癡呆患者腦中差異表達的基因功能主要集中在與神經退行性疾病相關的一些功能通路，以及一些炎癥和氧化磷酸化功能通路上。為進一步探究患者神經元與正常神經元的不同，研究團隊利用人誘導多功能干細胞（human iPSC）構建了 MAPT-N279K 突變細胞系，發現突變后的神經元相較于正常神經元基礎呼吸、ATP 產生能力和最大呼吸能力等均有顯著提高，這說明 MAPT-N279K 突變使得神經元的氧化磷酸化增強。

結合此前的單細胞測序數據，研究團隊在 MAPT-N279K 突變細胞系也檢測到了炎癥相關基因 C3，SPARC 和 SPP1（即骨橋蛋白，Osteopontin，OPN）的上調表達，然而僅有 OPN 受到活性氧（能夠促進促炎反應的發生）的調控，說明 OPN 是活性氧調節神經元促炎反應的下游基因。并且 OPN 這種促炎因子能夠引起小膠質細胞的炎癥反應，使得包含 TNF，MITF，GPNMB 和 CXCR4 等相關因子表達量上調。同時，這些現象也在研究團隊將 MAPT-N279K 突變細胞系移植到小鼠體內后被觀察到，抑制 OPN 的表達能夠有效緩解這些現象的發生（圖2）。

圖2 在 MAPT-N279K 基因突變的額顳葉癡呆患者神經元中骨橋蛋白會引起炎癥和神經元死亡

研究團隊的成果為治療額顳葉癡呆提供了一個潛在的治療靶點，然而仍然有一些問題值得后續研究者繼續深入探索，如本次單細胞測序的樣本僅僅局限于患者的腦黑質區域，而額顳葉癡呆患者大腦病理性改變往往涉及多個腦區，因此其它腦區的測序結果也值得進一步探索以期獲得更多的潛在靶點。研究團隊也做出了提示，盡管 OPN 可能是治療額顳葉癡呆的一個靶點，但額顳葉癡呆作為一個發病機制復雜的疾病，我們絕不定將 OPN 看作是唯一的靶點，也期望未來有更多關于額顳葉癡呆的研究出現。

參考文獻：

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