2024年4月27日，莫納什大學(xué)生理學(xué)系 C. J. Foldi團(tuán)隊(duì)在Molecular Psychiatry發(fā)表“Psilocybin restrains activity-based anorexia in female rats by enhancing cognitive flexibility: contributions from 5-HT1A and 5-HT2A receptor mechanisms”，揭示了裸蓋菇素通過增強(qiáng)認(rèn)知靈活性來抑制雌性大鼠的基于活動(dòng)的厭食癥：基于5-HT1A和5-HT2A受體機(jī)制的作用。

賽洛西濱（裸蓋菇素）已可緩解抑郁癥狀，目前正在進(jìn)行治療神經(jīng)性厭食癥（AN，這是一種其特征是持續(xù)認(rèn)知僵化的疾病）的臨床試驗(yàn)。考慮到裸蓋菇素治療后抑郁癥患者認(rèn)知靈活性的增強(qiáng)，裸蓋菇素似乎可以通過打破認(rèn)知不靈活性來改善AN的癥狀。作者使用基于活動(dòng)的厭食癥（ABA）大鼠模型，并全面評(píng)估強(qiáng)化學(xué)習(xí)的各個(gè)方面，以表明裸蓋菇素改善雌性大鼠的體重維持，促進(jìn)認(rèn)知靈活性。此外，作者揭示了通過5-HT1 A和5-HT2A受體亞型在學(xué)習(xí)的特定方面參與信號(hào)傳遞，表明5-HT1A拮抗抵消了裸蓋菇素的認(rèn)知增強(qiáng)作用。總之，該研究發(fā)現(xiàn)裸蓋菇素可以改善AN背景下的認(rèn)知僵化。

圖一  裸蓋菇素可改善ABA大鼠的體重維持

為了評(píng)估單劑量裸蓋菇素的影響對(duì)后續(xù)適應(yīng)ABA的條件，在食物限制24小時(shí)前裸蓋菇素。裸蓋菇素治療的大鼠持續(xù)天數(shù)明顯高于基線體重的85%，裸蓋菇素阻止了與ABA相關(guān)的嚴(yán)重體重減輕。同樣，無論進(jìn)行何種治療，在ABA暴露的連續(xù)幾天內(nèi)，食物攝入量都會(huì)增加，并且裸蓋菇素不會(huì)改變平均食物量。值得注意的是，在裸蓋菇素治療后，改善體重維持的唯一行為特征是給藥前一天的跑輪實(shí)驗(yàn)。作者還僅比較了接受裸蓋菇素或生理鹽水治療且易產(chǎn)生 ABA 的動(dòng)物，以了解喂養(yǎng)或運(yùn)動(dòng)結(jié)果是否會(huì)隨著體重維持改善而改變。發(fā)現(xiàn)用裸蓋菇素治療的這一組大鼠與對(duì)照組的大鼠在ABA引起的饑餓誘導(dǎo)的多動(dòng)傾向方面沒有區(qū)別。

圖二  裸蓋菇素增強(qiáng)了在逆轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)任務(wù)中的靈活行為

考慮到大鼠暴露于ABA期間維持體重的能力與逆轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)任務(wù)中認(rèn)知靈活性的提高有關(guān)，并且暴露于ABA條件會(huì)損害逆轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)，作者假設(shè)裸蓋菇素后體重維持的改善與提高本研究的靈活性相關(guān)。作者使用家籠操作學(xué)習(xí)范式（Home-cage operant learning paradigms），在獎(jiǎng)勵(lì)偶發(fā)事件逆轉(zhuǎn)前18小時(shí)給予裸蓋菇素，反應(yīng)準(zhǔn)確性提高，對(duì)反向端口反應(yīng)迅速轉(zhuǎn)變，達(dá)到表現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)的大鼠比例增加。為了量化表現(xiàn)，使用了移動(dòng)窗口的準(zhǔn)確性（80%準(zhǔn)確）來證明裸蓋菇素治療的大鼠需要更少的試驗(yàn)來學(xué)習(xí)任務(wù)。裸蓋菇素后的性能改善不是由于更快的標(biāo)準(zhǔn)獲取或改變總反應(yīng)或目標(biāo)反應(yīng)，而是通過減少對(duì)非目標(biāo)（不正確）端口的反應(yīng)，表明裸蓋菇素治療促進(jìn)負(fù)反饋學(xué)習(xí)和更快的行為適應(yīng)，這也明顯提高獎(jiǎng)勵(lì)效率。

圖四  5-HT1AR和5-HT2AR在裸蓋菇素誘導(dǎo)學(xué)習(xí)障礙改善中的作用

當(dāng)比較生理鹽水和裸蓋菇素處理的動(dòng)物均接受MDL100907的動(dòng)物的行為表現(xiàn)時(shí)，這種5-HT2A拮抗作用的差異影響明顯。然而，選擇性5-HT2A拮抗（與生理鹽水一起）損害了患者的表現(xiàn)，聯(lián)合使用裸蓋菇素挽救了準(zhǔn)確性、獲得的獎(jiǎng)勵(lì)和目標(biāo)反應(yīng)，可能是通過5-HT1AR的優(yōu)先作用。而5-HT1A拮抗聯(lián)合裸蓋菇素顯著減少了能夠達(dá)到性能標(biāo)準(zhǔn)的大鼠數(shù)量，并導(dǎo)致準(zhǔn)確性降低的趨勢(shì)。給予5-HT1AR拮抗劑（WAY100635）的生理鹽水和裸蓋菇素處理的動(dòng)物的學(xué)習(xí)措施或反應(yīng)沒有明顯差異。

綜上所述，當(dāng)獎(jiǎng)勵(lì)意外事件最初逆轉(zhuǎn)時(shí)，裸蓋菇素可以減少持續(xù)反應(yīng)并促進(jìn)任務(wù)參與，從而改善ABA大鼠模型的體重維持，并增強(qiáng)逆轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)任務(wù)中的認(rèn)知靈活性。在相同的訓(xùn)練和藥物方案下，裸蓋菇素不會(huì)引起動(dòng)機(jī)反應(yīng)（PR）或反應(yīng)抑制（消退）的變化，這表明面對(duì)不斷變化的規(guī)則，適應(yīng)性認(rèn)知有選擇性的改善。

找實(shí)驗(yàn)方法，上腦聲常談。

文章來源：https://doi.org/10.1038/s41380-024-02575-9