據國家癌癥中心最新數據顯示，隨著年齡的增長，我國腫瘤發病率呈上升趨勢，并于 60 歲年齡組之后均大幅度上升，在 80-84 歲年齡組達到峰值，盡管近年來癌癥逐漸呈現年輕化趨勢，但從統計數據來看，60 歲以上的老年人仍是癌癥的高發群體。

ABT263是第一批通過有效激活凋亡途徑來清除SNC的衰老藥物之一，它可以選擇性地清除衰老細胞。

2024 年 3 月 18 日， 來自法國和加拿大的科學家們在 Nature communications 上發表了研究論文 Senescence drives immunotherapy resistance by inducing an immunosuppressive tumor microenvironment 。該研究利用單細胞轉錄組學分析，發現注射 ABT263 (Navitoclax) 能夠逆轉腫瘤微環境 (TME) 中骨髓細胞免疫抑制現象。在體外實驗中，研究發現消除上述骨髓細胞能夠恢復 CD8+ T 細胞的增殖，并緩解體內的免疫治療耐藥性。

研究內容

研究人員構建了兩種誘導衰老小鼠模型，以模擬惡性腫瘤患者在接受免疫治療之前暴露于細胞毒性藥物的情況。發現消除 p16+ 細胞能夠恢復 αPD-L1 的功效，同時提高小鼠的存活率，即人工去除小鼠體內衰老細胞有助于恢復免疫治療效果。

接著，在明確電離輻射誘導（TBI）的衰老極大地損害了小鼠的免疫細胞功能這一科學問題后，該研究通過流式細胞術監測了腫瘤中的免疫細胞浸潤情況。發現衰老通過影響TME進而限制腫瘤內 CD8+ T細胞的擴張，最終破壞 αPD-L1 免疫治療效果。

最后，研究人員通過單細胞轉錄組學對小鼠的TME組成進分析。同時使用阻斷抗體去除 TBI 小鼠中的Ly6c+單核細胞，發現聯合使用 Ly6c 和 αPD-L1 阻斷抗體能夠顯著地抑制腫瘤生長。上述結果表明，骨髓細胞在衰老環境下加劇免疫抑制特征，同時誘導機體對免疫治療的抵抗。

圖片來源：Nature communications

綜上所述，在免疫細胞健康受損的情況下，ICI 的應用潛力可能會受到限制。該研究發現癌癥免疫療法的功效因小鼠體內衰老細胞的積累、治療誘導衰老的背景而降低，機體對免疫治療的抵抗與腫瘤內 CD8+ T細胞積累及活化的減少有關。因此，在使用 ICI 之前接受抗衰老藥物治療可能提高癌癥免疫療法的有效性。

展望

免疫檢查點抑制劑（ICIs）優化了腫瘤患者的治療策略，極大地推動了惡性腫瘤的藥物治療發展進程。截至目前，18 款 ICIs 在中國上市，包括 10 個 PD-1 抑制劑，6 個 PD-L1 抑制劑，1 個 CTLA-4 抑制劑，1 個 PD-L1/CTLA-4 雙特異性抗體。這些 ICIs 在抗腫瘤臨床治療中中取得了顯著的療效，拯救了無數人的性命。然而，約 50%-75% 接受 ICIs 治療的癌癥患者對免疫治療產生耐藥性或在幾年后復發，嚴重地縮短了生存期。因此，進一步解析 ICIs 的治療機制對于攻克免疫治療耐藥性具有重要意義。

誠如上文所提，部分人群對 ICIs 治療產生耐藥性或復發，如何提高 ICIs 的有效性和安全性是亟待解決的科學問題，也是目前腫瘤免疫治療領域的熱點問題。

2022 年 5 月，中國臨床腫瘤學會免疫治療專家委員會發布了《免疫檢查點抑制劑特殊人群應用專家共識》。該共識基于中國特殊人群特征和既往已發表的數據，聚焦七大類特殊人群，提出了十條專家共識。

其中七大類特殊人群包括自身免疫性疾病（AIDs）患者、HBV/HCV/HIV 攜帶者及結核（TB）患者、老年患者、接受實體器官移植（SOT）或造血干細胞移植（HSCT）患者、胸腺腫瘤（TETs）患者、伴隨用藥患者、主要臟器功能不全及體能狀況評分≥2 分患者。共識指出這些患者常常被排除在 ICIs 臨床試驗之外，其應用 ICIs 的有效性和安全性數據仍非常缺乏，導致實際臨床治療中困難重重，合理化地使用 ICIs 治療對延長患者生存期具有重要作用。

因此，針對患者自身健康狀況指定個性化和全程化的 ICIs 治療極為重要，期待本研究盡快應用于臨床造福人類！