4 月 17 日是世界腫瘤日，2024 年 4 月 15 日—21 日是第 30 屆全國腫瘤防治宣傳周，“綜合施策 科學防癌”是本屆主題。癌癥是當今世界面臨的一大挑戰，影響著數以萬計的家庭。

隨著生活節奏的加快，消化道腫瘤發病率呈現上升趨勢，據世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）發布的全球癌癥數據顯示，2020 年中國新發癌癥病例 457 萬例，其中消化道腫瘤新發就有 189 萬例，占 41.5%。

近日，美國德克薩斯大學安德森癌癥中心 Ronald A. DePinho 教授團隊在 Developmental Cell 雜志發表研究論文 Telomere dysfunction alters intestinal stem cell dynamics to promote cancer ，該研究聚焦端粒功能障礙如何加速腸道腫瘤的起始發生，解析了端粒功能障礙、EZH2和 Wnt 信號在早期腫瘤發生中的相互關系，為深入理解端粒功能障礙引發的疾病進程、開發出新的預防和治療方法提供了別樣的策略！

來源： Developmental Cell

端粒（Telomere）是真核生物染色體末端的 DNA 重復序列，可與若干個端粒結合蛋白共同構成特殊的保護結構，維持染色體結構的穩定性和細胞分裂周期的正常進行，其長度與細胞壽命呈正相關。因此，端粒素有“細胞的生命時鐘”之稱。

一直以來，科研人孜孜不倦地探尋著端粒的秘密，努力地為人類的生命健康保駕護航。先前的研究顯示，端粒功能障礙的發生與腫瘤的加速形成有關，端粒在腫瘤發生中的作用高度依賴于細胞系、細胞分化狀態和基因型。

研究結果和細節

結直腸癌（CRC）是全球范圍內的主要健康挑戰之一，該病病因復雜，受到遺傳、表觀遺傳和環境因素等影響，其病程發展的一個關鍵是遺傳變異的累積，這些變異推動正常的腸上皮細胞向腫瘤病變的轉變。

為深入了解端粒功能障礙的發生是否以及如何刺激癌癥的發生，研究團隊將人類基因組和轉錄組圖譜與小鼠模型和衍生結腸組織進行了整合。

研究結果顯示腺瘤性息肉病（APC）基因的失活突變被認為是大多數散發性 CRC 病例中的早期和起始事件。APC 突變導致 Wnt 信號通路失控，促進異常細胞增殖和腺瘤性息肉的形成，進一步發展為侵襲性癌癥。

其中，端粒功能障礙通過抑制 EZH2（增強子 2）導致 Wnt 信號拮抗因子的表達解除抑制，增強了細胞間的競爭，為新的腫瘤細胞提供了有利的生長環境。該發現對于具有遺傳性 APC 突變的老年腺瘤高危患者提供了一種可行的化學預防策略，即端粒功能障礙會增強腸道腫瘤的起始發生。

來源： Developmental Cell

在具體機制上，APC 純合子缺失的細胞通過增加分泌 Wnt 信號拮抗因子來淘汰正常的干細胞，為 APC 缺陷細胞的克隆擴張提供便利，即在正常干細胞中增強 Wnt 信號傳導可減少克隆性擴增。

以往研究顯示，端粒過短或者過長均會引發相關疾病，例如與年齡相關的退行性疾病、罹患癌癥的風險會增加。伴隨著機體的衰老和年齡的增長，端粒縮短與 CRC 發病率的增加相關，該研究模型系統和人類的相關分析揭示了年齡依賴性腺瘤高發的主要機制。

來源： Developmental Cell

由于 APC 基因遺傳突變的患者體內會生長出成百上千個息肉，并以高頻率發展為 CRC，目前亟待對其進行預防和治療，從源頭上降低 CRC 患病率和死亡率。該研究顯示，在臨床試驗階段，使用 GSK3β 抑制劑等 Wnt 激活劑，能夠有效阻礙遺傳性 APC 突變患者腺瘤的持續性發生。即通過抑制 Wnt 拮抗劑可挽救干細胞生長，減少克隆擴增，并減少腫瘤起始，為攻克 CRC 帶來了新的希望！

研究結論與展望

總之，由于細胞競爭和克隆擴增加劇，導致端粒功能障礙的Apc突變小鼠腺瘤形成加速。從機理上講，端粒功能障礙會誘導 EZH2的抑制，導致 Wnt 拮抗劑的抑制作用減弱，從而引起鄰近干細胞的分化，并使 Apc 缺失的端粒功能障礙細胞獲得相對生長優勢。相應地，通過小鼠模型發現，GSK3β 抑制抵消了 Wnt 拮抗劑對腸干細胞的作用，導致端粒功能障礙 Apc 突變細胞的腺瘤形成受阻。因此，端粒功能障礙是通過改變干細胞的動力學而導致癌癥發生的，這為端粒縮短的人類 APC 突變癌癥確定了一種攔截策略！

2024年4月12日，端粒領域的大牛學者 Carol Greider 教授團隊在 Science 雜志發表重磅研究，使用了先進的納米孔測序技術 TelomereProfiling，解析端粒長度到底如何調控。研究團隊以接近單核苷酸的分辨率，對 147 個個體的染色體端粒長度進行了分析，顯示端粒中位長度 4.7kb，人類端粒長度的波動范圍非常之大，1pM 和 1pP 的端粒長度差異可達 6kb。且端粒長短的這種差異具有個體保守性，在出生時確定并持續保持，發現隨著年齡增長，端粒長度普遍縮短。該研究為發現預防某些端粒相關疾病的靶點提供了新思路！

來源： Science

上述研究可謂是相輔相成，相信未來我們勢必會揭開端粒的神秘面紗，有力地捍衛人類的生命健康，讓我們拭目以待！

參考文獻：

[1] LaBella et al., Telomere dysfunction alters intestinal stem cell dynamics to promote cancer, Developmental Cell (2024)

[2] Karimian K, Groot A, Huso V, et al. Human telomere length is chromosome end-specific and conserved across individuals. Science. Published online April 11, 2024. doi:10.1126/science.ado0431