作者：上海中醫藥大學附屬普陀醫院 婦產科 朱小丹 副主任醫師

所謂自然流產，是指妊娠過程失敗、胚胎死亡和胚胎及附屬物排出。臨床上將流產發生在孕12周前者稱為早期流產；發生在12周后者稱為晚期流產。連續發生3次或3次以上自然流產，則稱為復發性流產或習慣性流產（RSA）。

近期生殖內分泌門診連續收治多位復發性流產的患者。在完善檢查的過程中，患者多有疑問，詢問自然流產的原因和復發性自然流產所需要的檢查項目。所以今天，我們就來聊一下這個話題。

一、自然流產的原因：

自然流產的原因很多，分為非免疫因素和免疫因素。非免疫因素包括染色體異常、生殖道解剖異常、內分泌異常、生殖道感染、凝血功能異常；而免疫因素包括自身免疫型和同種免疫型。早期流產常見的原因是胚胎染色體異常、孕婦內分泌異常、生殖器官畸形、生殖道感染、凝血功能異常、生殖道局部或全身免疫異常等；而晚期流產多由宮頸功能不全、母兒血型不合等因素引起。

二、復發性流產的診斷檢查

復發性流產的檢查和診斷過程包括病史詢問、體格檢查以及進行與流產病因相關的特殊檢查。

（一）病史

詳細詢問夫婦雙方的病史，初步判斷引起RSA的原因，為進一步進行實驗室診斷指明方向。如月經異常要考慮是否有內分泌功能異常，有遺傳病家族史則提示遺傳因素導致RSA的可能性大，胚胎畸形多伴有染色體異常。

應注意夫婦雙方是否有煙酒嗜好、在妊娠前期或早期是否有服用孕期禁忌藥物、接觸放射線或化學毒物史等。近年來，育齡婦女吸煙、飲酒甚至吸毒的人數有所增加；這些因素都是流產的高危因素。孕期過多飲用咖啡會增加流產的危險性。此外，一些精神心理因素如焦慮、緊張、恐嚇等嚴重精神刺激均可導致流產。

（二）體格檢查

測量身高、體重和血壓，注意有否患代謝性疾病的體征。有否有多毛癥及其他高雄激素血癥的表現，乳房是否泌乳等。應行雙合診檢查子宮和附件情況，初步了解子宮的形態是否正常，有否先天畸形、異常腫塊或結節、宮頸損傷和炎癥等。

（三）輔助檢查

1、遺傳學異常及檢查

目前比較常用的是細胞中期染色體顯帶技術和陣列比較基因組雜交（Array CGH）。在復發性流產夫婦中染色體異常，尤其是染色體平衡易位的檢出率增加。在只有一次流產史的夫婦中，染色體異常攜帶檢出率為2.2%，不推薦進行染色體檢查。存在以下四種情況，需要進行染色體檢查：①女方年齡較輕，有兩次流產史；②3次或以上流產史；③兄弟姐妹中有2次或以上流產史；④父母有2次或以上流產史。

2、流產胚胎組織物遺傳學檢查

夫婦自身因素及環境因素均可引起配子或胚胎染色體異常，尤其與女方年齡增加有關。對復發性流產的絨毛組織進行染色體檢查可知道后續妊娠的結局，如果流產胚胎的染色體正常往往預示再次妊娠發生流產的可能性大。36歲以下復發性流產婦女發生整倍體胚胎流產的風險更高。染色體檢查的方法除了常見的細胞染色體核型分析外，目前CGH和SNP等分子遺傳學檢測方法的應用，可增加精確度。

3、生殖道解剖學異常及檢查

我們可以通過超聲（生殖三維超聲）、腹腔鏡、宮腔鏡以及輸卵管造影等檢查，可發現與復發性流產有關的解剖因素。

（1）子宮畸形：由于米勒管先天性發育異常導致的子宮畸形，如單角子宮、雙角子宮、雙子宮、縱隔子宮等，約占流產病因的12%～15%。其中以縱隔子宮最常見。子宮縱隔等子宮畸形可通過影響子宮血供和宮腔內環境，影響孕卵植入及胚胎發育造成流產。

（2）宮頸功能不全：復發性流產婦女宮頸功能不全的發生率為3%～5%，遠高于正常人群的0.3%～0.5%，可能與近年來早孕人流及中孕引產的增加，導致創傷性宮頸功能不全的發生有關。宮頸功能不全不能承受妊娠中不斷增加的宮腔內壓力和重量，宮頸緩慢擴張，胎囊突出，導致流產。

（3）宮腔粘連（Asherman綜合征）：在RSA婦女中，宮腔粘連發生率不一，1.5%～15%。主要是由于人流清宮引起的。其原因是由于宮腔創傷（如刮宮過深）、感染或胎盤殘留等引起宮腔粘連和纖維化。宮腔鏡下做子宮內膜切除或黏膜下肌瘤切除手術也可造成宮腔粘連。由于病變導致宮腔變形、內膜異常、胎盤形成障礙，子宮內膜厚度不足都可影響胚胎種植，導致復發性流產。

（4）子宮肌瘤：對子宮肌瘤在復發性流產中影響目前仍有爭議。一般認為黏膜下肌瘤引起RSA的幾率高，而漿膜下肌瘤一般不引起RSA。

（5）子宮肌腺病：子宮肌腺病患者RSA發生率顯著增加，平均為33%。它與子宮內膜異位癥異常的免疫微環境改變有關。另外約45%～67%的子宮內膜異位癥患者合并有黃體功能不全，也可以導致流產發生率增加。

（四）內分泌異常及檢查

我們在內分泌檢查前，首先需要仔細詢問內分泌相關病史，包括是否有長期閉經，有無高泌乳素血癥檢出及用藥史，有無顱腦手術和其他內分泌腺體相關手術史，有無甲狀腺疾病，有無糖尿病等內分泌疾病。

其次要進行詳細體檢，注意體重，體重指數，有無肥胖，有無多毛等高雄激素體征，有無溢乳，甲狀腺腫大等。肥胖可導致妊娠早期流產和復發性流產的風險增加。甲狀腺功能異常、糖尿病、過高的LH水平、高雄激素血癥、高泌乳素血癥和黃體功能缺陷也與復發性流產有關。

1、超聲檢查：

超聲檢查可以了解卵泡發育的情況，對評估黃體功能有一定的輔助價值。但是B超提示卵巢PCO樣表現并不是預測妊娠預后的一項獨立指標。

2、性激素水平測定：

（1）基礎性激素水平測定：月經周期第2～5天檢查促卵泡生成素、黃體生成素、雌二醇、泌乳素、睪酮水平，了解卵巢功能以及女方是否存在異常的內分泌改變。（2）黃體中期性激素水平測定：排卵后7～9天測定血中孕酮以了解黃體功能，在此時期測定雌二醇也能輔助評估黃體功能情況。

（3）黃體功能測定：正常的黃體功能對維持孕10周前的妊娠過程十分重要。正常的黃體功能不僅表現為足夠的黃體激素分泌功能，也表現為內膜對這些激素的正常反應。黃體功能缺陷包括卵泡發育不良、黃體孕酮合成不足、內膜對孕酮缺乏反應。高泌乳素血癥、壓力、過度的體育鍛煉和減肥都可能導致黃體功能不足。

黃體功能不全的診斷方法如下：①孕酮測定：一般測定黃體中期孕酮水平，其水平應在15ng/ml以上，＜15ng/ml提示黃體功能不全。②基礎體溫測定：由于基礎體溫測定（BBT）是一種較簡便的方法，可建議患者自行測量體溫。黃體功能不全的患者可表現為黃體期體溫呈階梯式上升（＞2天），高溫相縮短（＜10天），高溫相不穩定，波動＞0.1度。③黃體中期子宮內膜活檢：子宮內膜活檢為比較可靠的診斷方法，最佳內膜活檢時間為排卵后第10～12天。若子宮內膜組織相落后于月經期2天以上，且至少2個月經周期有相同情況可診斷為黃體功能不全。

3、甲狀腺功能檢查：

妊娠期間母體對甲狀腺素的需求增加，母體的正常范圍內升高的血清TSH與流產和胎兒死亡的發生率成線性正相關。而且自身免疫型甲狀腺疾病是生育期婦女的常見內分泌疾病，因此進行甲狀腺功能檢查是必要的。

甲狀腺功能檢查的主要指標有T3、T4、TSH，抗甲狀腺抗體如TPO抗體、TG抗體。由于大多數的自身免疫型甲狀腺疾病往往處于亞臨床期數年才出現甲亢或甲減的臨床表現，因此即使檢查項目在正常范圍也要注意TSH水平。有研究發現一些沒有甲狀腺抗體的妊娠女性，血清TSH水平在2.5～5mIU/ml的時候，其早期流產率增加，而亞臨床甲狀腺功能減退和抗甲狀腺抗體存在可導致孕6周前的流產發生。

4、血清泌乳素（PRL）測定：

PRL對維持正常的黃體功能亦有重要作用，過低或過高均可導致黃體功能不全。血清PRL輕度升高與RSA關系密切。血清PRL檢測應統一在早8～9時采血，最好每隔15分鐘連續抽血3次，混勻后測PRL含量。

5、糖代謝檢測：

檢測血糖，空腹胰島素，對肥胖和PCOS婦女還需要進行糖耐量試驗。糖尿病和早期流產的關系已經得到證實。糖尿病可導致血管病變，子宮血運不良，胚胎發育受阻。妊娠早期血糖控制不良者流產發生率可高達15%～30%。在PCOS婦女中常見的胰島素抵抗和高胰島素血癥，已經被證實是早期胚胎丟失的風險因素。同樣復發性流產婦女中胰島素抵抗的發生率也高于對照組。如果對這些患者進行治療可以有效改善再次妊娠的結局。

（五）感染的檢查

感染因素的篩查包括陰道GPS、弓形蟲、巨細胞病毒、風疹病毒。

盡管細菌、病毒和寄生蟲的感染也會影響妊娠早期的進展，但都不是導致復發性流產有意義的病因。如果不是在感染的急性期進行TORCH篩查，其對復發性流產病因的檢測價值有限。

（六）、易栓癥（PTS）的檢查

易栓癥是指由于凝血因子/抗凝血因子平衡失調導致的血液高凝狀態，但是尚未達到生成血栓的程度，也稱為血栓形成傾向。其病因包括先天性易栓癥和獲得性易栓癥。

1、凝血功能檢查：

如出血時間、凝血時間、血小板聚集試驗、D-二聚體。

2、特殊檢查：

1）先天性易栓癥主要是由于凝血和纖溶有關基因突變造成。育齡期婦女一些導致血液高凝的因素如Leiden V因子的缺乏、活化C蛋白抵抗、凝血酶原G20210A基因突變和蛋白S缺乏都與復發性流產有關。

2）獲得性易栓癥主要指抗磷脂抗體綜合征、獲得性高半胱氨酸血癥以及機體存在的各種引起血液高凝的疾病。高半胱氨酸水平增加與復發性流產有關。這與MTHFR基因的677號位點的多態性改變有關。低葉酸水平也會增加妊娠早期流產的風險。

（七）、自身免疫異常及檢查

1、抗磷脂抗體綜合征：抗磷脂抗體綜合征與復發性流產關系明確。建議對特定婦女進行狼瘡抗體（LAC）和抗心磷脂抗體（APA）檢測，排除抗磷脂抗體綜合征（APS）。建議開展檢測的婦女包括：①有3次及以上孕10周前妊娠丟失；②1次或多次10周以上正常形態胚胎發育停滯；③1次或多次孕34周前早產同時合并嚴重先兆子癇或其他胎盤功能不全。

2、抗甲狀腺抗體：包括抗甲狀腺球蛋白抗體和抗甲狀腺過氧化物酶抗體。如果在妊娠早期或妊娠前不久發現這兩種抗體，往往引起較高的流產風險，尤其是孕6周前的流產。抗甲狀腺抗體陽性者RSA的發生率為17%，所以，這些患者即使沒有甲狀腺功能減退的表現也要適當地補充甲狀腺素。

總之，妊娠是一個極其復雜的生理過程。針對復發性流產患者，我們首先選擇常規病因篩查，排除染色體異常、母體生殖道解剖結構異常、內分泌失調、生殖道感染、自身免疫疾病等病因。仍未發現病因的病例，即臨床認定“原因不明”的患者，則需進一步檢查，封閉抗體、Th1/Th2/Treg/Th17細胞因子平衡以及NK細胞等同種免疫指標檢測，以明確女方體內免疫微環境是否發生改變。