編者按

3月是“國際骨髓瘤關(guān)愛月”。作為血液系統(tǒng)中第二大常見的惡性腫瘤，目前，多發(fā)性骨髓瘤因無法完全根治且易復(fù)發(fā)，正成為“銀發(fā)血液殺手”。

在中國，每10萬人中就有約1.6個多發(fā)性骨髓瘤患者，發(fā)病年齡多為60歲以上，發(fā)病率呈逐年增高趨勢[1]。且據(jù)統(tǒng)計，中國患者約2萬人，平均年齡57歲，早于西方國家10年[2]。

多發(fā)性骨髓瘤目前仍然是一種不可治愈的惡性血液腫瘤，患者終將面臨復(fù)發(fā)困境[3]。臨床上患者復(fù)發(fā)的次數(shù)越多，治療難度也隨之增加，患者無進展生存和復(fù)發(fā)后的生存時間越短[3]，[4]。對于像多發(fā)性骨髓瘤這類早期治療成本效益好的癌癥，抓住初始治療先機尤為關(guān)鍵。

據(jù)中國首部《多發(fā)性骨髓瘤患者生存質(zhì)量調(diào)查報告》顯示，接近50%的患者表示當(dāng)前治療無法滿足其對整體治療效果和生存獲益方面的要求，并對新型治療方式報以巨大期待。

近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院海南醫(yī)院黨委書記、院長顧志冬介紹，海南樂城作為我國醫(yī)藥體制改革的一個醫(yī)療特區(qū)，享有其他區(qū)域無可比擬的四個特許政策。瑞金海南醫(yī)院以海南省人民政府為建設(shè)主體，以上海瑞金醫(yī)院為輸出醫(yī)院、海南省人民醫(yī)院為依托單位，攜手建設(shè)國家區(qū)域醫(yī)療中心，希望實現(xiàn)“大病不出島”、“大病不出國”的目標(biāo)。目前，瑞金海南醫(yī)院正在開展的真實世界研究共有13項，其中就包括針對多發(fā)性骨髓瘤的創(chuàng)新療法，這項研究由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院副院長趙維蒞擔(dān)任主要研究者。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院海南醫(yī)院黨委書記、院長顧志冬

馬成春和李煥蘭，是來自遼寧沈陽的兩口子。丈夫老馬今年65歲，比老伴阿蘭大一歲，退休前一直在沈陽市工商局當(dāng)司機。

老馬人壯，一米七上下的個頭，有一百八十斤，愛吃甜。

平常日子如水而逝。一眨眼，倆人結(jié)婚已42年，一雙兒女也拉扯成人。“我倆這搭配挺好，一個言語少、有點倔，一個愛嘮嗑、有點迷糊，偶爾拌拌嘴。俺家這位對我挺好，一般我想干啥都支持。”阿蘭說。

確診：“這病，只有爬坡，沒有下坡”，初始治療極為關(guān)鍵

2019年底，剛退休一年的老馬，正合計和阿蘭出門旅游，享受退休時光。然而，計劃被打斷了。

不知什么原因，他開始覺得渾身不得勁，嘴里念叨著“難受”，從腰往肩背竄著疼，坐起身都很費勁。

這些年，老馬的基礎(chǔ)性疾病不少，小毛小病也是不斷。2005年那會，他周末帶兒子去補課，大夏天吃了好多雪糕，直到被人提醒突然變瘦，才查出得了糖尿病。一年后，老馬又被檢出直腸癌，化療了十二次，手術(shù)完掉了好幾十斤。

不過，這一次腰疼發(fā)作起來，走不動路、翻不動身，說話也顛三倒四，出奇地磨人。

夫妻倆起初以為是長年做司機落下了職業(yè)病，想了不少辦法：吃止疼片、泡溫泉、抹藥酒、用棍按摩......但也只能一時解表。

中間，他們還找上了一位開診所的老中醫(yī)。“能看的都看了，錢也沒少花，一直也不見好。”就這么又一晃半年，阿蘭心想，還得上大醫(yī)院。

于是，老馬去醫(yī)院拍了片子、做核磁共振，卻沒發(fā)現(xiàn)問題出在哪兒。家里商量，實在不行就住院全面系統(tǒng)地查。老馬的驗血報告顯示嚴(yán)重貧血后，就轉(zhuǎn)到了血液科。阿蘭知道，這兒常見的是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤三種可能，“都是挺不好治的病”。

2020年7月末，老馬又做了骨髓穿刺術(shù)。老馬的病終于確診為多發(fā)性骨髓瘤。“治這個病，得一直爬坡，沒有下坡的路”，主治大夫告訴她。

多發(fā)性骨髓瘤是一種常見于中老年人的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。目前，其仍是一種不可治愈的疾病，患者面臨復(fù)發(fā)困境。臨床上，患者復(fù)發(fā)次數(shù)越多，治療難度也隨之增加，患者無進展生存和復(fù)發(fā)后的生存時間越短，因此抓住初始治療“第一棒”先機尤為關(guān)鍵。

血液內(nèi)科副主任醫(yī)師陳文婷介紹，高危的多發(fā)性骨髓瘤患者，中位生存期大約在兩年。而老馬本身還存在第二腫瘤直腸癌，為預(yù)后不良因素之一。

阿蘭一聽就哭了。她想，這完了，人是沒有多少活路了。“我都想過，他要沒了就剩我一個人，怎么活。我要能先死的話，多幸福。”好在，身邊親戚朋友的援手，匯成一股暖流，給了阿蘭支撐的力量。一個好朋友對她說，“你死了爹媽怎么辦，姑娘兒子想讓誰管。差錢你吱聲，小妹肯定幫你，我張羅不著，上外邊張羅。你就好好地活著。”

馬成春在病房吃飯

老馬開始了誘導(dǎo)治療，過了不到一年，醫(yī)生建議老馬嘗試干細(xì)胞移植。2021年3月，過完春節(jié)，老馬提取了三次自體干細(xì)胞。

5月，他手術(shù)順利，在醫(yī)院待了大約20天，口腔潰瘍頻發(fā)，遭了老罪。回家養(yǎng)了幾個月，醫(yī)生再次建議連續(xù)移植一次，以達到期望的療效。于是，10月中旬，老馬接受了第二次移植手術(shù)。阿蘭回憶，效果挺不錯。她看到希望，高興起來。

復(fù)發(fā)焦心，全家再度陷入絕望

可沒成想，平靜僅僅維持了不到一年。2022年9月，兒子發(fā)現(xiàn)老馬的指標(biāo)不妙，有了回升的跡象。母子倆沒有告訴老馬，拉著他再做檢查。臨近年底，老馬“陽了”，上排大牙只剩下一顆。

12月，最擔(dān)心的診斷結(jié)果還是砸下來——老馬的多發(fā)性骨髓瘤復(fù)發(fā)了。

這對一家人搖搖欲墜的心理防線又是一次沉重的打擊。“我都懵了，太快了！”阿蘭原本尋思，至少能穩(wěn)個三五年。“花了那么多錢移植，結(jié)果就挺了不到11個月。”

陳文婷也表示，做過移植、CAR-T等多線治療后復(fù)發(fā)難治的患者及家屬，心理負(fù)擔(dān)相當(dāng)大。

據(jù)中國首部《多發(fā)性骨髓瘤患者生存質(zhì)量調(diào)查報告》顯示，接近50%的患者表示當(dāng)前治療無法滿足其對整體治療效果和生存獲益方面的要求，并對新型治療方式報以巨大期待。

不記得痛哭過多少回，就怕人說走就走。這兩年，阿蘭連氣性都改了。她原先是個急脾氣，現(xiàn)在對老馬忍讓不少，周圍人都說她拿老伴當(dāng)小孩。

但復(fù)發(fā)后，有時老馬偷吃甜食，或是嫌飯做得不得勁，阿蘭把東西一摔就出去溜達，跟人嘮嘮，心里能舒服不少。她能理解，這病沒有特效藥，復(fù)發(fā)后，老馬的后線治療應(yīng)答率有所下降，“有的是割心的地方，他也是心焦難受。”

除此之外，經(jīng)濟負(fù)擔(dān)也已成為不能承受之重。老馬和阿蘭的退休金加起來攏共六七千元，二十多年的抗癌病史加上三年多的密集治療，近些年累計的花銷將近六七十萬。阿蘭一家已耗盡了積蓄，背上了負(fù)債。

“多發(fā)性骨髓瘤的不可治愈、復(fù)發(fā)率高，以及復(fù)發(fā)后生存質(zhì)量差是目前的主要困境。我們大多數(shù)患者都經(jīng)歷過多家醫(yī)院之間的轉(zhuǎn)診、長期反復(fù)的治療，以及頻繁的復(fù)發(fā)，帶來的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)和身心痛苦是不可置疑的”，陳文婷說。

血液內(nèi)科副主任醫(yī)師陳文婷在與夫妻倆討論治療方案

當(dāng)下，老馬亟需更多創(chuàng)新藥物來拓展治療的可能性。沒有一個月的功夫，兒子從主治醫(yī)師處獲得一個消息——在海南樂城的瑞金海南醫(yī)院，正在開展多發(fā)性骨髓瘤創(chuàng)新藥品的臨床真實世界研究。

這對老馬來說，可能是一條生路。

阿蘭母子了解到，樂城是國家特許藥械“先行先試”政策唯一的落地點，得益于“全球特藥險”的政策優(yōu)勢，中國患者可以獲得與全球同步的最新治療方案。當(dāng)前，多發(fā)性骨髓瘤患者也能用上與國際同步的創(chuàng)新藥品，極大地提升了藥物的可及性。

面對這一轉(zhuǎn)機，他們決定入組治療，“賭上一把”。

入組治療：在海南博鰲樂城尋一線生的希望

2023年2月23日，虎子請假一周，陪伴父母到達上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院海南醫(yī)院進行全面檢查。

瑞金海南醫(yī)院黨委書記、院長顧志冬介紹，樂城已經(jīng)成為了一大批罕見病、難治性疾病、甚至過去“無藥可醫(yī)”的患者的“希望之城”。在樂城開展的真實世界研究，正推動創(chuàng)新藥械在中國的上市進程。“我相信隨著越來越多真實世界研究項目結(jié)題，必將推動更多的國際創(chuàng)新藥械全面落地中國，惠及全國百姓。”

真實世界研究是創(chuàng)新療法進入中國市場的一個重要通道。而針對多發(fā)性骨髓瘤的創(chuàng)新療法，是瑞金海南醫(yī)院同年開放以來首個臨床真實世界數(shù)據(jù)研究。

項目組會依據(jù)每位病人不同的情況來制定個體化的治療方案。很幸運，老馬成為入組患者之一。

陳文婷指出，對于多發(fā)性骨髓瘤這種早期治療成本效益好的癌癥，新診斷與首次復(fù)發(fā)是兩個最重要的黃金窗口。患者早期治療獲得的緩解程度越大，之后無進展生存期才會更長；后續(xù)若有復(fù)發(fā)，其間隔也會延長。由此，首次復(fù)發(fā)后應(yīng)盡早選擇更有效的創(chuàng)新治療方案。

截止目前，老馬入組治療一年多了。阿蘭很欣喜，他和病友們的情況普遍都還行，“有人一開始只能貓著腰走，現(xiàn)在走道嗖嗖的，也不那么喘了；咱家的也是，本來走路還整個拐棍，上個小坡都喘得呼呼的，我得趕緊找人借凳子。現(xiàn)在就不用了，今天上市場還走了3000多步，有時候還能幫我拿點東西。”

陳文婷也注意到，老馬的整體治療穩(wěn)定，雖然中間也出現(xiàn)了一些小波折，但都盡量克服了。

還有位同樣樂觀的東北人老季（化名）也是大家津津樂道的榜樣。老季有心臟病史，復(fù)發(fā)后也進行過多線治療，有一段時間還出現(xiàn)了敗血癥，但入組后生活也有了很大改變。“因為孩子都小，他用完藥就得回家，甚至在海南當(dāng)?shù)刈銎鹆司W(wǎng)約車司機，積極的生活態(tài)度讓我們都非常感動。”陳文婷說，“像這種復(fù)發(fā)的高危患者，更要強調(diào)長期維持用藥的過程，除非是疾病再次進展或是不可耐受，才考慮換藥或其他的治療手段。”

“偶爾去治愈，常常去幫助，總是去安慰”。顧志冬說，“在多發(fā)性骨髓瘤真實世界研究項目上，關(guān)愛患者及患者感受，緩解家屬想要盡快接受治療、解除病痛的焦慮感也是我們特別關(guān)注的。這就要求我們的醫(yī)護團隊不斷提升服務(wù)質(zhì)量和服務(wù)技能，從根本上滿足患者及家屬所需。由此，考慮到有些患者來自比較遠(yuǎn)的省份，需兩周到三周治療一次，如何讓他們選擇合適的居住環(huán)境，避免不必要的感染，團隊也做了大量的工作。”

來自沈陽的馬成春和李煥蘭，在海南已經(jīng)治療、生活了13個月

陳文婷說，目前骨髓瘤患者的治療已經(jīng)取得顯著的進展，隨著創(chuàng)新藥物和療法的不斷涌現(xiàn)，骨髓瘤患者整體的生存期也在延長。

在2030年五年生存率目標(biāo)指引下，希望幫助多發(fā)性骨髓瘤患者邁過5年大關(guān)，甚至設(shè)定5-10年長期的生存目標(biāo)。目前一線治療在整個治療過程中占有極其重要的地位，以主流VRd方案（硼替佐米、來那度胺及地塞米松）為例，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)主要來自于SWOG S0777研究[5]，患者中位無進展生存期（PFS）達41個月。陳文婷表示：“幫助患者獲得更長生存獲益，我們可以探索一些更積極的治療手段，比如高危患者初始誘導(dǎo)治療在主流三藥聯(lián)合的基礎(chǔ)上加上創(chuàng)新療法，形成四藥聯(lián)合的方案，可能會獲得更好的效果。”

可是，目前能夠用到特效藥、創(chuàng)新藥物的患者還是非常有限的。針對一些患者未被滿足的臨床需求，陳文婷希望越來越多的特效藥、創(chuàng)新藥能夠被引入臨床使用，包括全球最新的一些藥物。同時，她也呼吁患者和醫(yī)務(wù)人員都能提高對骨髓瘤的認(rèn)識，做到早診斷、早治療和規(guī)范化的治療，實現(xiàn)慢病管理化，給患者帶去少復(fù)發(fā)、長生存的希望。

如今，在海南安家的阿蘭平時做飯還是習(xí)慣東北的口味做。空下來，包點餃子、燉點肉，回老家就帶點酸菜過來。

“我們在這兒待得都有點不愛回去了，空氣質(zhì)量沒得說，除了有點潮濕，沒別的毛病了。”阿蘭和一些病友就租住在醫(yī)院附近，因緣結(jié)識，大伙也都力所能及地關(guān)照著彼此。

馬成春和李煥蘭日常生活

無常的波濤瞧著平靜了下來。這半年，原本基線狀態(tài)不太好的老馬的體重從120斤漲回了140。老兩口可高興了。“你說這種病人能長20多斤也是個奇跡。我倆都覺得挺幸運，很感激。現(xiàn)在能一起做做飯、遛遛彎，比旅游還享受。”阿蘭心里也逐漸敞亮了起來，這兩個月他們還打算去天涯海角走走，“想再努力撐一把，向前走”。

[1] 中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會, 中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會. 中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2022年修訂）[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2022, 61(5) : 480-487.

[2] Wang S. Front Oncol. 2020 24;9:1513

[3] Jagannath S, Roy A, Kish J, et al. Real-world treatment patterns and associated progression-free survival in relapsed/refractory multiple myeloma among US community oncology practices[J]. Expert Rev Hematol, 2016,9(7):707-717. doi: 10.1080/17474086.2016.1195254 .

[4]Verelst S, Blommestein HM, De Groot S, et al. Long-term Outcomes in Patients With Multiple Myeloma: A Retrospective Analysis of the Dutch Population-based HAematological Registry for Observational Studies (PHAROS)[J]. Hemasphere, 2018,2(4): e45. doi: 10.1097/HS9.0000000000000045 .

[5] Durie, B. G. et al. Blood Cancer Journal (2020) 10: 53.