掌握了一門技能后，接下去等待的是一個新的思路，一個自己的導師、乃至全世界同行都沒有的思路。“這時你自然而然地迸發(fā)出一種興奮感，自然愿意花很多功夫去嘗試這個想法是否正確。”如此，科研道路才正式步入了一種良性循環(huán)。

為大目標奮斗，很值

馬大為在1998年偶然找到了對他至關重要的那個“新思路”：提高烏爾曼反應的效率。這種由德國化學家烏爾曼在1901年發(fā)現(xiàn)并命名的反應，能將簡單的鹵代芳烴和其它親核試劑偶聯(lián)在一起，構成一個更加復雜的分子。這是化學和制藥工業(yè)研發(fā)過程中常常使用的形成碳碳和碳雜鍵的重要方法。

不過，傳統(tǒng)上烏爾曼反應由銅催化，需要150度至250度的高溫條件。這可能會破壞一些脆弱的分子骨架，大大限制了反應的應用范圍。

馬大為“無心插柳”，發(fā)現(xiàn)一類廉價易得的氨基酸分子能夠作為銅源催化劑的配體，提高烏爾曼反應的效率，大大降低反應所需要的溫度。這種配體目前在新藥研發(fā)和新材料創(chuàng)制方面應用超過1000次，為荷蘭皇家帝斯曼集團的抗高血壓藥物培朵普利和英國一家醫(yī)藥公司的干眼病治療藥物的生產(chǎn)提供了關鍵的助力。至今已有600多項美國專利利用他改進的烏爾曼反應設計了合成路線。

“很榮幸有兩個藥的生產(chǎn)關鍵步驟用到了我們的反應，可以說我們的研究間接地來到了老百姓的貨架上。”馬大為說道。

這個發(fā)現(xiàn)開啟了馬大為此后漫長的“有心栽花”。對化學結(jié)構小小的修飾，都可能帶來完全不同的性質(zhì)。不斷試錯的過程需要耐心，也需要經(jīng)驗和想象力的指引。等他終于找到比氨基酸催化效率更高的配體——草酰二胺，已經(jīng)過去了近十年。草酰二胺分子能使烏爾曼反應在更溫和的條件下發(fā)生，催化更廣譜的反應。這類新催化體系有望在實驗室和工業(yè)生產(chǎn)中得到更廣泛的應用。“我們又一次領先世界。”馬大為簡短而自豪地總結(jié)道。

有機合成復雜而微妙，馬大為坦言，踏上這段十年之旅之初，能否解決這個問題是未知的，但這個問題很重要卻是已知的。此前在未來論壇年會上，一名高中學生曾問起科研中的偶然與努力孰重孰輕。他答道：“你是在研究非常重要的問題，即使做了十年沒有做成，但為了這樣一個大目標而奮斗過，也應該說是值得的。”

帽子已成壓力非動力

興奮感和責任感，驅(qū)使馬大為堅守在這個看似枯燥的戰(zhàn)場。“我們在不斷失敗的過程中解決一些問題，帶來的興奮感不是逛逛街，或者出去玩所能帶來的。”

另一方面，近年來無論是廟堂之高，還是江湖之遠，都認識到科技是國家未來發(fā)展的重點。“假如科技上去了，我們就能在很多領域立于不敗之地。實際上我們搞科研的也有很大壓力，因為我們是拿了納稅人的錢做研究，是吧？我們一定要做得更好一點，沖擊世界一流水平。”

1994年，當馬大為結(jié)束在美國匹茲堡大學和梅育診所的博士后研究，選擇回到上海有機化學研究所工作時，尚不能預見中國科學隨后突飛猛進的發(fā)展。“我們當年回來的時候絕對想不到中國科學還有今天，那時候，我們只不過想怎么解決中國科研青黃不接的問題。”

24年后，馬大為看到中國在基礎研究上已經(jīng)慢慢向國際一流梯隊靠近，但在一些領域仍差上一拍半拍。“這種情況不是一時半會能解決的，做科研一定要有積累。很多拿了諾貝爾獎的成果，一開始并沒有被認識到是很重要的。”

正如有機合成并非僅靠簡單的設計，而要經(jīng)歷漫長的試錯才能有所發(fā)現(xiàn)，世界級的重磅研究成果難以被“設計”出來。

在他看來，科研管理體制最核心的任務就是選好人才，然后給予他們更多的探索自由度。“現(xiàn)在要清理帽子的問題，實際上現(xiàn)在帽子對青年人來講已經(jīng)不一定是動力，而是個壓力了。因為他過兩年又要換個帽子戴。這種情況實際上是在逼迫他們做一些探索性比較小、容易出成果的東西。”

馬大為惋惜現(xiàn)在許多年輕科研人員為了多發(fā)文章，往往錯失了探索更重要問題的機會。這也導致中國在文章發(fā)表數(shù)上已經(jīng)數(shù)一數(shù)二，原創(chuàng)性成果卻和第一第二還差得遠。“這里面的問題就是，我們沒有認真地去做深某一個領域。”

化學不“丑”

今年9月在未來科學大獎的公布現(xiàn)場，評審之一美國Scripps 研究所化學系教授余金權曾向包括澎湃新聞在內(nèi)的媒體解讀道：“馬大為發(fā)現(xiàn)了一個從根本上改變制藥界的關鍵步驟，在工業(yè)界產(chǎn)生了上噸級的應用。我覺得這可能是目前世界上用得最多的一個反應。”

制藥是化學這門學科對人們最重要的貢獻之一。從阿司匹林和青霉素橫空出世開始，小分子化學藥物就開始占據(jù)人類制藥界的絕大部分江山。“大概在十年前，統(tǒng)計數(shù)據(jù)是80%以上。無論是抗病毒、神經(jīng)性疾病、血管疾病、高血壓和糖尿病的治療藥物，還是抗腫瘤的藥物，大部分都是小分子藥。假如沒有這些藥，人類的壽命會縮短很多。它們不僅有效，而且安全性高，可以說很多藥吃幾十年都沒有問題。”馬大為介紹道。

不過，民間對天然成分的偏好淵源已久，中藥與西藥的爭論也始終不休。

站在一個有機化學家的角度，天然藥物與合成藥物都是化合物。而藥物作為一種改變生理機能的東西，肯定具有兩面性。“天然的也有很多也是有毒的，中藥很多對肝臟、腎臟會有毒性。不過它的活性可能不太強，所以毒性也不是太大。”馬大為說道。

“我們（化學家）之所以要花上十年去研發(fā)一個藥物，就是要在保持療效的同時盡可能降低它的副作用。假如這些副作用都是可以忍受的，那最后才獲批成藥。老百姓要相信我們這些藥都是安全有效的。”

而中藥作為一種混合物，其中大部分化合物可能是無效、甚至是有毒的，“但是一鍋湯就吃下去了。”雖然，中藥經(jīng)過上千年的臨床試驗，相對來講也有安全有效的成分，但大部分是憑經(jīng)驗的，沒有經(jīng)過現(xiàn)代醫(yī)學“雙盲測試”的檢驗。“中藥里可能有一些東西，我們到現(xiàn)在都認識不到它是否有毒性。所以，還是不能多吃的。“馬大為提醒道。

此外，中藥的質(zhì)量控制相對困難。“比如說云南的中藥和江西的中藥可能質(zhì)量上不一樣，效果也會有一些差別。所以從這一點講，西藥的科學程度絕對要比中藥高很多。”

他總結(jié)道：“其實現(xiàn)在社會離開化學，離開合成，我們都轉(zhuǎn)不動了。我覺得社會不應該把化學貼上一個很差的標簽，老百姓不應該覺得化學是個很丑的東西。”

國產(chǎn)創(chuàng)新藥的黃金十年

馬大為相信未來十年將是國產(chǎn)創(chuàng)新藥的黃金十年。“過去我們在國際上拿得出手的好藥，真的是非常少非常少的。以后十年，我們相信我們能出不是一個兩個，而是一批在國際上都有重大影響力的藥。”

他說道：“為什么我這么有信心呢，因為現(xiàn)在很多研究單位和公司都在做這個事。國家投了一部分錢，很多投資人也愿意投這個領域，這樣實際上就把整個領域做活了。”

創(chuàng)新藥研發(fā)就如尋找催化劑配體一樣，是個“萬里挑一”的過程。但有了源頭活水來，就會有一批突出重圍、落地生長。

“我們做合成化學的，應該加入這個潮流。但是需要和搞生物研究的科學家進行緊密的合作，我覺得我們可以做到。”在這黃金十年里，有機化學大有可為。畢竟，小分子創(chuàng)新藥的專利最終要落實到新的化合物分子上。

知識產(chǎn)權與創(chuàng)新藥息息相關。前段時間熱映的電影《我不是藥神》，更將“天價藥“問題推至輿論前沿。馬大為說道，他完全可以理解老百姓對廉價藥物的訴求，但真正參與過制藥過程，就能理解為什么企業(yè)會對一些藥物開出天價。

他引述了網(wǎng)上的一句評論：你吃的是第二片藥，而第一片藥可能價值十個億。“大部分投資是打水漂的，大部分試驗藥永遠進不到老百姓的口袋里去。所以也請老百姓也能夠理解，這個成本不是那片藥的成本。只有得到了一些回報，企業(yè)才有動力繼續(xù)去做。”

制藥行業(yè)無法在創(chuàng)新的道路上止步。小小一片廉價的阿司匹林，經(jīng)過近百年的推廣應用，早已飛進尋常百姓家。然而，許多消費者依然堅持選擇“原創(chuàng)者”德國拜耳公司生產(chǎn)的阿司匹林。“我知道現(xiàn)在拜耳一年賣阿司匹林還能賣4億歐元，我們現(xiàn)在很多新藥都賣不到這個數(shù)字。”馬大為說道。

“我覺得這可能是我們國家有所欠缺的精神——圍繞著一個東西不斷去創(chuàng)新。阿司匹林這樣一個百年的藥，拜耳還能繼續(xù)不斷解決一個問題又一個問題，把療效做到最好，產(chǎn)業(yè)做到全球最大。其實每一件事，你深入去做，總歸能做得更好，也值得去做得更好。”