“要我說，求‘藥神’，不如求‘藥審’……” 腫瘤專家江澤飛話語剛落，臺下近2000人紛紛報以掌聲和笑聲。

這是2018年全國臨床腫瘤學大會（CSCO學術(shù)年會）上國家藥監(jiān)局藥品審評中心（下稱藥審中心）的專場論壇，藥審中心多位部門負責人現(xiàn)身。

面對多位腫瘤專家的寄語，化藥一部部長楊志敏在發(fā)言中回應：“剛才聽到（專家）希望藥品審評單位能夠助推更多的新藥、新療法上市，而不是成為阻礙。我其實在臺下很想說，我們已經(jīng)可以有答案了。”

楊志敏發(fā)言的背后，是藥審中心這三年來的改革成效。

2015年最高峰時積壓下2.2萬件藥品臨床和上市注冊申請，如今已縮減到4000件以內(nèi)……

針對具有明顯臨床價值的藥品，設立優(yōu)先審評審批制；為引進臨床急需的境外新藥，建立專門通道進行審評；在關(guān)鍵的新藥臨床試驗注冊申請和上市注冊申請兩個評審上，縮減超過一半時間……

更具深遠意義的事件是，去年5月，國家藥品監(jiān)管部門加入了國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH），開始有條件的接收境外臨床試驗數(shù)據(jù)。簡言之，與國際主流藥品市場互認研究數(shù)據(jù)，這將大大縮短新藥在國外和國內(nèi)上市的時間差。

跳出多年來的按部就班，藥審中心正在大步進擊，以順應民情、接軌國際。

解決欠賬：擴充審評隊伍，重典臨床試驗數(shù)據(jù)積弊

作為我國藥品上市的“把關(guān)人”，很長一段時間里，藥審中心因?qū)徳u新藥速度慢、注冊件積壓嚴重等問題屢遭詬病。

原食藥監(jiān)總局領導披露的數(shù)據(jù)顯示，從2001年到2016年，發(fā)達國家批準上市的創(chuàng)新藥433種，在中國上市的只有100多種，僅占30%，近10年國內(nèi)新藥的上市時間平均要比歐美晚5-7年。

新藥要上市銷售，大體需經(jīng)過實驗室化合物篩選、臨床前研究、臨床試驗，然后經(jīng)過藥品監(jiān)管部門審評并拿到其批件后方可。

藥品研發(fā)過程復雜而漫長，即使藥企順利完成篩選和研究工作，但有兩個階段耗時是其無法左右的：申請臨床試驗批件和申請上市注冊批件。

這兩個階段的耗時，不僅取決于藥審中心的審評效率，還需考慮申請排隊問題。

藥審中心人士透露的數(shù)據(jù)顯示，2015年最高峰時國內(nèi)藥品注冊申請件積壓數(shù)量約2.2萬件。

這導致了一個結(jié)果，以2013年為例，創(chuàng)新藥（相對于仿制藥）申請臨床試驗批件（IND）的平均等待時間是6個月，審評的完成時間中位數(shù)是11個月；而上市注冊申請（NDA）平均等待時間是14個月，審評的完成時間中位數(shù)長達28個月。

相比之下，美國食藥監(jiān)管局（FDA）在2013年的上市注冊申請平均完成時間約為14個月，比國內(nèi)要快一倍。

中國工程院院士、南開大學校長曹雪濤教授委婉提出，為讓迅猛發(fā)展的腫瘤新療法能夠更快惠及患者，希望藥監(jiān)部門助力上市，而不是成為阻礙。

隨著國內(nèi)科學家越來越多地在國際知名雜志上發(fā)表重磅研究成果，國內(nèi)創(chuàng)新藥上市數(shù)量偏少的現(xiàn)狀顯得尤為扎眼。

自2015年始，中國藥監(jiān)部門開始大刀闊斧地改變妨礙審評速度的諸多環(huán)節(jié)。

國務院當年8月出臺的《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號），被業(yè)內(nèi)人士認為是開啟我國藥品醫(yī)療器械審評審批改革的序幕。這其中，消化此前積壓的注冊申請被列為重點。

在此之前的7月22日，原食藥監(jiān)總局已發(fā)布了《關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，要求申請人對相關(guān)的1429個上市注冊申請的臨床試驗數(shù)據(jù)真實性、完整性、規(guī)范性進行自查。

否則，藥審中心在核查中發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)真實性存在問題，后果嚴重：3年內(nèi)不受理其申請，并列入黑名單等……

總局公布的數(shù)據(jù)顯示，截至2016年6月，企業(yè)經(jīng)自查主動申請撤回的有1193個,占應自查總數(shù)的83%。藥審中心暫時得以解決一部分上市注冊申請的積壓問題，但要實現(xiàn)按規(guī)定時限審批的目標，藥審中心還需自我革故鼎新。

“我們是最大的發(fā)展中國家，美國是最大的發(fā)達國家，但是審評資源差別很大，某一段時間我們藥審中心只有170人編制時，美國FDA包括生物制品在內(nèi)的藥品評價和研究人員超過6000名。” 藥審中心化藥一部部長楊志敏在CSCO年會發(fā)言時提及。

因此，審評隊伍建設同樣成為藥審中心改革的重點。楊志敏部長透露，截至2018年3月，藥審中心工作人員數(shù)量已達755人，相比于2015年底的344人，增加了超過400人。

優(yōu)先審評審批：加速具有明顯臨床價值的藥品上市

雖然審評隊伍數(shù)量已經(jīng)在快速增長，但仍然遠遠跟不上新藥審評工作發(fā)展的步伐。

如何將有限的人力運用在最急迫、最有價值的新藥審評上的問題，促使優(yōu)先審評審批制的誕生。

早有人大代表提出，我國的藥品審評收費標準陳舊，維持在2000元到25000元人民幣，遠低于美國的200萬美元。這導致的一個后果是，許多藥企大量低水平、重復的申請擠占了審評審批通道。

2016年2月，原食藥監(jiān)總局發(fā)布《關(guān)于解決藥品注冊申請積壓實行優(yōu)先審評審批的意見》，鼓勵符合要求的新藥和仿制藥提出申請，一旦通過將被納入“綠色通道”。

根據(jù)規(guī)定，新藥和仿制藥一旦被納入優(yōu)先審評審批名單，不僅申請人可以優(yōu)先獲得藥審中心安排溝通會，審評各環(huán)節(jié)的最長用時也有了限制。更大的一步是，針對罕見病或其他特殊病的藥品，申請人還可以申請減少臨床試驗病例數(shù)或者免做臨床試驗。

藥審中心網(wǎng)站顯示，自2016年2月公布首批名單開始，至今累計有710個藥品納入優(yōu)先審評審批名單。其中，默沙東九價HPV疫苗、PD-1藥物納武單抗等一批飽受關(guān)注的進口藥品都以破紀錄的超短審評用時獲批。

優(yōu)先審評審批制名單中超過半數(shù)是過去積壓下來的國產(chǎn)創(chuàng)新藥或首仿藥（進口新藥專利到期后國內(nèi)首個仿制藥）申請，意味著消化積壓存量的行動仍在繼續(xù)。

例如，今年獲批的國產(chǎn)抗癌藥正大天晴安羅替尼、恒瑞醫(yī)藥吡咯替尼、和黃制藥呋喹替尼等，均是在申請上市注冊數(shù)年后，此番通過優(yōu)先審評審批獲批并快速上市。

從2013到2016年，每年僅有1-2個抗癌藥品種上市， 2017年全年有9個抗癌藥品種上市，多個品種隨即又通過國家醫(yī)保談判被納入報銷目錄，證實了相關(guān)藥品的臨床急需價值。

作為晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的三線用藥安羅替尼，在今年5月獲批后，6月便正式上市銷售，10月被國家醫(yī)保局正式公布納入醫(yī)保報銷目錄。該藥從批準上市到占有市場份額，幾乎是無縫銜接。

相比安羅替尼花了7年時間完成三期臨床試驗后才獲批，恒瑞制藥的吡咯替尼的上市更“幸運”些，僅憑借二期臨床試驗結(jié)果的“突破性進展”，在三期臨床試驗仍在進行時就獲得藥審中心有條件批準上市。

一名曾參與主導吡咯替尼國內(nèi)臨床試驗的專家公開表揚藥審中心的魄力，“（藥品）能夠憑借二期數(shù)據(jù)申報上市，是藥審部門有擔當?shù)捏w現(xiàn)。”

藥審中心人員也強調(diào)，吡咯替尼的上市，是建立在與恒瑞醫(yī)藥充分詳細的溝通基礎上，企業(yè)承諾在上市后繼續(xù)進行相關(guān)研究，對藥品的全生命周期進行監(jiān)控。

此類特例在國際上也有先例。

常規(guī)情況下，新藥上市申請批準必須基于三期臨床試驗的數(shù)據(jù)結(jié)果，以明確該藥的安全性和有效性。近些年，美國FDA也嘗試允許僅完成二期臨床試驗的藥品有條件上市，但藥企需在上市后繼續(xù)完成剩余的臨床研究，進一步證實患者臨床風險獲益比高后才能轉(zhuǎn)為完全批準。

美國FDA評審專家劉克表示，通常許多藥品的有效性數(shù)據(jù)非常亮眼，但如果沒有足夠的安全性數(shù)據(jù)支撐，極有可能會在上市后出現(xiàn)始料未及的不良反應，帶來嚴重后果；相反，如果要等到非常明確的臨床試驗安全性評價數(shù)據(jù)，耗時良久，許多患者等不了。“全世界的藥品評審人員追求的極致目標都是，如何在安全性和有效性兩者上找到平衡點。”

接軌國際：加入ICH，接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)

迄今為止3年的藥審改革歷程，前半程都在努力消化積壓；后半程的改革重點，在于如何解決臨床急需藥品的上市，甚至與國際同步。

廣東省人民醫(yī)院終身主任吳一龍教授接受澎湃新聞采訪時曾表示，過去之所以存在國內(nèi)藥品上市滯后的問題，原因在于中國藥審中心不承認國外的臨床試驗數(shù)據(jù)結(jié)果，“即使是國外已經(jīng)做完的試驗，還要在中國重起爐灶再做一遍，做完又要花費好幾年的時間（申請上市）。”

“客觀上說，過去中國藥品監(jiān)管部門的保守，讓許多歐美大藥廠望而生退，甚至有些干脆就放棄了這塊市場。”一名跨國藥企資深人員說。

實際上，其他國家也曾碰到類似問題且生出了對策。

1990年，美國、日本和歐共體（歐盟前身）的監(jiān)管部門和行業(yè)協(xié)會共同發(fā)起成立了國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH），建立了針對藥品安全性、有效性的國際統(tǒng)一技術(shù)標準和規(guī)范，解決兼容問題。簡言之，各國藥品監(jiān)管部門承認并接受來自國際多中心臨床試驗的數(shù)據(jù)結(jié)果。

2017年5月，原食藥監(jiān)局總局正式加入ICH，迄今全球已有8個國家或地區(qū)的監(jiān)管機構(gòu)加入。

針對部分人士對接受境外臨床數(shù)據(jù)的擔憂，吳一龍表示，這一政策并不意味著可以隨便拿西方人的臨床數(shù)據(jù)結(jié)果來用，“而是說在已有東亞人參加的全球臨床試驗中，能夠看到人種差異的影響，以及我們（東亞人）特有的副作用等。”

5個月后，中辦、國辦聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革 鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號），內(nèi)容涉及優(yōu)化臨床試驗審批程序、接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)、加快臨床急需藥品醫(yī)療器械審評等。這份文件幾乎涵蓋到了新藥審評的各個階段，牽引出了后續(xù)藥審中心的一系列深改措施。

加入ICH與上述42號文及原食藥監(jiān)總局隨后配發(fā)的關(guān)于接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)的相關(guān)文件，促成了默沙東九價HPV疫苗從藥審中心受理到獲批有條件上市僅相隔9天的 “光速獲批”。

按國家藥監(jiān)局的發(fā)文，九價HPV疫苗是在原四價疫苗獲批數(shù)據(jù)基礎上，有條件接受了境外臨床試驗數(shù)據(jù)，最終批準。

羅氏制藥醫(yī)學事務部副總裁李瑋接受澎湃新聞采訪時表示，很多跨國藥企非常重視中國市場，包括羅氏在內(nèi)的很多企業(yè)也在中國設立了分公司，“至少羅氏現(xiàn)在所有的產(chǎn)品線，從一開始的研究階段，就將中國納入到全球多中心的研究中，不會存在時間差。”

李瑋認為，國內(nèi)藥監(jiān)部門一系列的改革讓市場變得活躍。她特別提到臨床試驗申請的“60天默許制”，稱這給藥企節(jié)省了非常多的時間。

“60天默許制”來自于藥審中心2018年7月下發(fā)的《關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》，該公告改變了過去申報臨床試驗需藥審中心批準后才能開始的政策，變成從申請被受理并繳費后60天內(nèi)，如未收到藥審中心的否定或質(zhì)疑意見，可直接開展臨床試驗。

這相當于將臨床試驗申請批準的用時縮短到了60天，而藥審中心2013年年報披露的數(shù)據(jù)顯示，彼時審評時間約11個月，排隊等待時間也超過半年。

單這一項措施，就等于為新藥上市的研發(fā)節(jié)省了大約15個月。

專門通道：把48種臨床急需的境外新藥引進來

盡管藥審中心僅用9天便完成評審工作，批準默沙東九價HPV疫苗在國內(nèi)有條件上市，但這距離該疫苗首次在美國上市已過去4年。

在此期間，由于疫苗接種的年齡限制，大陸不少女性不得不多次赴香港等地接種，橫生許多成本。

相比預防所用的疫苗，更多危重疾病患者在面臨死亡威脅時，因所需藥品尚未在國內(nèi)上市，不得不跨國代購，致“藥神”頻現(xiàn)，甚至還出現(xiàn)了患者用原料藥自制藥丸的現(xiàn)象，反映出國內(nèi)外臨床藥品供需不均衡的窘?jīng)r。

因此，苦于“巧婦難為無米之炊”的國內(nèi)臨床“大咖”們，多次在公開場合呼吁加快新藥引進。今年的全國臨床腫瘤學大會上，307醫(yī)院乳腺腫瘤科主任江澤飛教授的一句“求藥神，不如求藥審”，得到了許多人的共鳴。

對照美國、歐盟和日本等藥品市場后，藥審中心主動進行了“查漏補缺”。

2018年8月初，藥審中心發(fā)布一份征求意見的通知，稱經(jīng)專家梳理遴選出48種境外已上市的臨床急需新藥名單，涵蓋防治嚴重危及生命或嚴重影響生活質(zhì)量的疾病，且尚無有效治療手段或具有明顯臨床優(yōu)勢的新藥。

藥審中心鼓勵被列入名單的藥品生產(chǎn)企業(yè)進行申報，且承諾，只要藥企按照流程規(guī)范申報，將被納入優(yōu)先審評系統(tǒng)，進入“綠色通道”。

10月23日，國家藥監(jiān)局聯(lián)合國家衛(wèi)健委一同發(fā)布了《臨床急需境外新藥審評審批工作程序》。藥審中心隨后正式公布了第一批名單共40個藥品。

48個變成了40個，并不是篩除。從征求意見稿到正式發(fā)布的兩個多月內(nèi)，原名單中已有8個品種獲批，包括阿來替尼、PD-1藥物帕博珠單抗、奧拉帕尼、依庫珠單抗等，適應癥包括肺癌、多發(fā)性硬化癥、艾滋病等多種疾病。

值得注意的是，于2018年8月獲批在中國上市的阿來替尼，距其在美國和歐盟獲批上市時間僅晚了9個月。考慮到其在國外獲批后準備生產(chǎn)等的時間，該藥在中國的銷售幾乎與全球同步。

作為ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌第三代靶向藥，阿來替尼此前的臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，患者的中位無進展生存期達到了34.8月。換言之，約一半的晚期肺癌患者，在使用阿來替尼后，能有效控制疾病約3年時間，比國內(nèi)現(xiàn)有一線療法的10個月無進展期要高出2倍多。

相較于征求意見稿時的“納入優(yōu)先審評審批程序”，隨后正式公布的《臨床急需境外新藥審評審批工作程序》，又升級為“建立專門通道進行審評”。

藥審中心闊步前行，審評審批提速不停加碼，讓很多業(yè)內(nèi)人士開始感嘆，“究竟會有多快？！”