【編者按】偏頭痛是位列第二的常見神經系統失能性疾病，2009年的流行病學調查顯示，中國18-65歲人群偏頭痛年患病率達到9.3%。其不但與焦慮抑郁、睡眠障礙等存在共病關系，部分研究發現其可能增加罹患認知功能障礙和心腦血管疾病的風險。

當下，偏頭痛病人就診率僅為52.9%，醫師正確診斷率僅為 13.8%，且普遍存在預防性治療不足、鎮痛藥物使用過度等情況。隨著國內外偏頭痛相關研究進展，特別是降鈣素基因相關肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）等新型治療靶點的發現，偏頭痛的治療手段日益更新。

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院神經內科主任醫師康文巖擁有豐富的神經內科疾病診療經驗，并利用海南樂城醫療先行區及瑞金醫院海南醫院的平臺，先后參與從國外引入了瑞美吉泮、艾普奈珠單抗等CGRP新型偏頭痛藥物。他將用十篇文章細數“偏頭痛”這個疾病的方方面面。

偏頭痛是一種常見的神經系統疾病，不僅發作時疼痛難忍，而且會一再發作，并可能在頭痛過程中伴隨著視覺障礙、惡心和其它癥狀[1]。偏頭痛影響了全球超過10億人[2]，在中國偏頭痛患病率為9.3%，約1.3億患者，相當于每十個人中就有一個偏頭痛患者[3]。

經常偏頭痛發作的患者可能深有體會，偏頭痛發作嚴重干擾正常的工作、學習、家庭和社交。長期偏頭痛得不到緩解，容易導致焦慮、抑郁、睡眠問題，并增加心血管疾病、認知功能障礙等多種疾病的風險[4, 5]。

許多偏頭痛患者往往只關注藥物對頭痛發作的快速緩解，而忽略長期服藥的安全性[6]。在中國，大量偏頭痛患者很少，甚至從來不去醫院咨詢醫生，而是去自行購買鎮痛藥，在這種缺乏醫生專業指導的疾病自我治療模式下，相當大比例的患者因長期不正規服藥出現藥物過度實用性頭痛而不自知。還有患者經常發現，對其他偏頭痛患者有用的藥物，怎么對自己卻不起作用。

面對繁多的藥物該如何選擇？偏頭痛是否有更安全有效的治療新藥？本期我們通過指南的推薦看看偏頭痛的藥物治療更新熱點。

偏頭痛的急性治療新藥物

相較于2016版《中國偏頭痛防治指南》[7]，2022版《中國偏頭痛診治指南》[8]新增了急性治療藥物地坦類和吉泮類（表1），與2021版美國頭痛協會（AHS）指南[9]和2021版歐洲頭痛聯合會（EHF）/歐洲神經病學學會（EAN）共識[10]的推薦基本一致（表2）。

地坦類 (ditans) 藥物是5-HT1F受體激動劑，主要包括拉米地坦。目前已有多項臨床試驗表明拉米地坦治療偏頭痛急性發作的安全性及有效性[11, 12]，地坦類藥物不存在曲普坦類藥物收縮血管的不良反應[13]，可用于患有心腦血管疾病或有心腦血管疾病風險的偏頭痛病人[12]。

但需要注意的是，地坦類藥物存在中樞抑制作用，可能導致病人無法評估自己的駕駛能力及該藥物所造成的損害程度，因此建議服藥后至少8小時不要駕駛車輛[12]；同時，該藥物與曲普坦類藥物及非特異性的偏頭痛藥物類似，也具有導致藥物過度使用性頭痛的風險[14]。

吉泮類藥物（gepants）是小分子CGRP受體拮抗劑。研究發現CGRP在偏頭痛的病理生理中發揮重要作用，在偏頭痛發作時，CGRP通過引起血管舒張和神經源性炎癥等機制，導致偏頭痛發作[15, 16]。吉泮類藥物可阻止CGRP與其受體結合，并對抗CGRP的神經血管效應，從而終止偏頭痛發作。

2022版中國偏頭痛指南新增推薦烏布吉泮和瑞美吉泮用于偏頭痛急性治療。多項研究顯示兩種吉泮類藥物在偏頭痛急性期治療中安全有效且耐受性良好[17-20]。 

與曲坦類藥物不同，吉泮類藥物無血管收縮作用和導致藥物過度使用性頭痛的風險[12]，安全性更好，為偏頭痛患者提供了更多的治療選擇。此外，部分對曲普坦類無效或不能耐受的患者可能對吉泮類有治療反應[21]。

偏頭痛預防性治療新藥物

相較于2016版《中國偏頭痛防治指南》[7]，2022版《中國偏頭痛診治指南》[8]新增了預防性治療藥物CGRP或其受體單克隆抗體，以及吉泮類（瑞美吉泮，阿托吉泮）（表1），與2021版美國頭痛協會（AHS）指南[9]、2012版歐洲頭痛聯合會（EHF）/歐洲神經病學學會（EAN）共識[10]以及2022版歐洲頭痛聯合會（EHF）指南[22]的推薦基本一致（表3）。

靶向 CGRP途徑的單克隆抗體作為一種新的特異性治療近年來被廣泛關注，CGRP 或其受體的注射型單克隆抗體主要包括四種：依瑞奈尤單抗、瑞瑪奈珠單抗、加卡奈珠單抗和艾普奈珠單抗，上述4種單抗藥物在預防發作性和慢性偏頭痛的臨床試驗中均被證實有效，且安全易耐受[8]。

吉泮類藥物中，瑞美吉泮和阿托吉泮相比于其他小分子CGRP受體拮抗劑具有藥效持續時間更長的特點，使二者適用于預防性治療。既往臨床試驗已經證明阿托吉泮和瑞美吉泮用于預防性治療的有效性，可顯著降低每月偏頭痛天數[23, 24]。

值得注意的是，瑞美吉泮是目前唯一獲批偏頭痛急性期治療和預防性治療雙重適應證的藥物，且該藥物劑型為口腔崩解片，具有服用方便、起效快、生物利用度高的優點。

偏頭痛治療領域明星分子改變治療格局

從指南的治療藥物更新情況不難看出，針對CGRP的藥物研究是近年來的熱點，為偏頭痛的治療帶來了新的希望。其中，小分子CGRP受體拮抗劑瑞美吉泮更是打破了急性治療與預防治療的壁壘，有助于實現急性治療和預防治療的共同目標。隨著對偏頭痛治療方案的不斷探索，偏頭痛的診療理念也將隨之不斷更新，偏頭痛的治療不僅要緩解急性疼痛和其他伴隨癥狀，更可以在此基礎上降低后續發作頻率，提升生活質量，實現對疾病的全程掌控。

從2022版《中國偏頭痛診治指南》的新增治療藥物情況可以看出，CGRP靶點為偏頭痛的急性和預防性治療打開新局面。近年來，隨著對偏頭痛機制的深入研究，其分類、診斷及治療方法均有所更新。新型治療藥物的出現，為偏頭痛的管理提供了新的手段，也推動了偏頭痛診療理念的更新，對疾病的有效治療具有重要意義。

表1：2022版《中國偏頭痛診治指南》治療藥物更新要點。本文作者供圖

表2：國內外指南急性期治療藥物較2016中國偏頭痛指南新增推薦。本文作者供圖

表3：國內外指南預防性治療藥物較2016中國偏頭痛指南新增推薦。注： EHF共識/指南未推薦吉泮類是由于發表時間早于EMA藥品適應證獲批時間。瑞美吉泮預防適應癥FDA獲批時間2021年5月，EMA獲批時間2022年4月；阿托吉泮預防性適應證FDA獲批時間2021年9月，EMA獲批時間2023年8月。本文作者供圖

（作者楊釗，系上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院神經內科主治醫師；作者康文巖，系上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院主任醫師。“聚經會神”是康文巖醫生在澎湃科技開設的專欄，聚焦科普神經系統疾病知識，如：腦血管病、帕金森病、癡呆、頭痛、頭暈、肢體麻木、睡眠障礙等，介紹國內外最新神經系統疾病診療技術動態，分享神經內科疑難危重病例。）

參考文獻：

[1] Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS) The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition [J]. Cephalalgia, 2018, 38(1): 1-211.

[2] COLLABORATORS G B D H. Global, regional, and national burden of migraine and tension-type headache, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 [J]. Lancet Neurol, 2018, 17(11): 954-76.

[3] YU S, LIU R, ZHAO G, et al. The prevalence and burden of primary headaches in China: a population-based door-to-door survey [J]. Headache, 2012, 52(4): 582-91.

[4] BUSE D C, REED M L, FANNING K M, et al. Comorbid and co-occurring conditions in migraine and associated risk of increasing headache pain intensity and headache frequency: results of the migraine in America symptoms and treatment (MAST) study [J]. J Headache Pain, 2020, 21(1): 23.

[5] HUANG L, JUAN DONG H, WANG X, et al. Duration and frequency of migraines affect cognitive function: evidence from neuropsychological tests and event-related potentials [J]. J Headache Pain, 2017, 18(1): 54.

[6] JONSSON P, JAKOBSSON A, HENSING G, et al. Holding on to the indispensable medication--a grounded theory on medication use from the perspective of persons with medication overuse headache [J]. J Headache Pain, 2013, 14(1): 43.

[7] 中華醫學會疼痛學分會頭面痛學組,中國醫師協會神經內科醫師分會疼痛和感覺障礙專委會. 中國偏頭痛防治指南[J]. 中國疼痛醫學雜志,2016,22(10):721-727.

[8] 中國醫師協會神經內科醫師分會,中國研究型醫院學會頭痛與感覺障礙專業委員會. 中國偏頭痛診治指南(2022版)[J]. 中國疼痛醫學雜志,2022,28(12):881-898.

[9] AILANI J, BURCH R C, ROBBINS M S, et al. The American Headache Society Consensus Statement: Update on integrating new migraine treatments into clinical practice [J]. Headache, 2021, 61(7): 1021-39.

[10] EIGENBRODT A K, ASHINA H, KHAN S, et al. Diagnosis and management of migraine in ten steps [J]. Nat Rev Neurol, 2021, 17(8): 501-14.

[11] KUCA B, SILBERSTEIN S D, WIETECHA L, et al. Lasmiditan is an effective acute treatment for migraine: A phase 3 randomized study [J]. Neurology, 2018, 91(24): e2222-e32.

[12] SHAPIRO R E, HOCHSTETLER H M, DENNEHY E B, et al. Lasmiditan for acute treatment of migraine in patients with cardiovascular risk factors: post-hoc analysis of pooled results from 2 randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials [J]. J Headache Pain, 2019, 20(1): 90.

[13] CLEMOW D B, JOHNSON K W, HOCHSTETLER H M, et al. Lasmiditan mechanism of action - review of a selective 5-HT(1F) agonist [J]. J Headache Pain, 2020, 21(1): 71.

[14] RAU J C, NAVRATILOVA E, OYARZO J, et al. Evaluation of LY573144 (lasmiditan) in a preclinical model of medication overuse headache [J]. Cephalalgia, 2020, 40(9): 903-12.

[15] EDVINSSON L. Neuronal signal substances as biomarkers of migraine [J]. Headache, 2006, 46(7): 1088-94.

[16] TEPPER S J. History and Review of anti-Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) Therapies: From Translational Research to Treatment [J]. Headache, 2018, 58 Suppl 3: 238-75.

[17] DODICK D W, LIPTON R B, AILANI J, et al. Ubrogepant for the Treatment of Migraine [J]. N Engl J Med, 2019, 381(23): 2230-41.

[18] LIPTON R B, DODICK D W, AILANI J, et al. Effect of Ubrogepant vs Placebo on Pain and the Most Bothersome Associated Symptom in the Acute Treatment of Migraine: The ACHIEVE II Randomized Clinical Trial [J]. JAMA, 2019, 322(19): 1887-98.

[19] CROOP R, GOADSBY P J, STOCK D A, et al. Efficacy, safety, and tolerability of rimegepant orally disintegrating tablet for the acute treatment of migraine: a randomised, phase 3, double-blind, placebo-controlled trial [J]. Lancet, 2019, 394(10200): 737-45.

[20] YU S, KIM B K, GUO A, et al. Safety and efficacy of rimegepant orally disintegrating tablet for the acute treatment of migraine in China and South Korea: a phase 3, double-blind, randomised, placebo-controlled trial [J]. Lancet Neurol, 2023, 22(6): 476-84.

[21] TFELT-HANSEN P, LODER E. The Emperor's New Gepants: Are the Effects of the New Oral CGRP Antagonists Clinically Meaningful? [J]. Headache, 2019, 59(1): 113-7.

[22] SACCO S, AMIN F M, ASHINA M, et al. European Headache Federation guideline on the use of monoclonal antibodies targeting the calcitonin gene related peptide pathway for migraine prevention - 2022 update [J]. J Headache Pain, 2022, 23(1): 67.

[23] AILANI J, LIPTON R B, GOADSBY P J, et al. Atogepant for the Preventive Treatment of Migraine [J]. N Engl J Med, 2021, 385(8): 695-706.

[24] CROOP R, LIPTON R B, KUDROW D, et al. Oral rimegepant for preventive treatment of migraine: a phase 2/3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial [J]. Lancet, 2021, 397(10268): 51-60.