近日，美國南加州大學（USC）著名神經科學家Berislav V. Zlokovic被指控涉嫌“學術研究論文”與“臨床試驗數據”雙雙造假，正在接受該校的內部審查。

Zlokovic曾獲阿爾茨海默病研究領域的“諾貝爾獎”——波塔姆金獎，被認為是血腦屏障研究領域的奠基者。

值得關注的是，Zlokovic主導研發的抗中風候選藥物3K3A-APC臨床試驗已準備進行3期試驗。這是一項有1400名中風患者入組、獲資高達3000萬美元的人體藥物試驗。現在，該試驗計劃已經被美國國立衛生研究院（NIH）暫停。

Berislav V. Zlokovic 圖源：USC

一份長達113頁的舉報文件揭露了這項備受關注的臨床試驗數據存疑。該文件由美國范德堡大學的神經科學家Matthew Schrag等撰寫并于日前提供給了《科學》雜志。

此外，Zlokovic實驗室的4名前成員匿名接受《科學》采訪時稱，Zlokovic經常迫使他們和實驗室的其他成員調整數據。

斥資3000萬美元的人體藥物試驗

Zlokovic與他人共同創辦了一家名為ZZ Biotech的生物制藥公司，并持有該公司約3%的股份。在ZZ Biotech的支持下，他指導開發了3K3A-APC，用于治療中風后可能發生的腦細胞死亡。公開發布的2期臨床試驗數據顯示，藥物治療效果良好，減少了微小、無癥狀腦出血。

ZZ Biotech官網關于3K3A-APC的介紹。圖源：ZZ Biotech官網

2022年，NIH撥款3000萬美元，決定在1400名中風后不久的患者身上使用3K3A-APC。

3K3A-APC之所以如此受重視，是因為中風治療藥物的開發難度極大、鮮有成功。當前美國和歐洲只有唯一批準的中風藥物tPA（tissue plasminogen activator），后者可以通過清除中風阻塞，極大地減少死亡和殘疾，但同時也可能導致危險的腦出血。

而ZZ Biotech聲稱：3K3A-APC可以幫助減輕tPA導致的腦出血，并防止腦細胞死亡。

多年來，科學家們一直試圖減少中風后可能發生的腦細胞死亡、出血和炎癥。由于3K3A-APC有潛力解決未滿足的醫療需求，美國食品藥品監督管理局（FDA）給予了該化合物“快速通道”的資格，它甚至有望獲得“加速批準和優先審查”。ZZ Biotech曾表示，新的試驗應在幾個月內開始。

中風治療藥物的開發難，除了疾病本身的復雜程度外，還因為美國卒中治療學術產業圓桌會議（STAIR）制定了嚴格的中風治療臨床試驗標準。

巧合的是，一篇2013年發表在期刊Stroke的論文中，Zlokovic及其同事評估了3K3A-APC的研究，發現它滿足了STAIR的所有標準。同時他們還提供了證據證明3K3A-APC減少了中風受損的腦組織體積，并阻止tPA引起的一些出血。

如今，這一切正在遭受質疑。

一份長達113頁的舉報文件

關于3K3A-APC的2期試驗結果，舉報文件提供了一個令人“震驚”的證據：接受3K3A-APC的66名中風患者中有6名在治療后第一周內死亡，而安慰劑組的 44名中風患者中有1名在治療后一周內死亡。盡管死亡率在一個月后趨于穩定，但在試驗結束時——即治療后的90天里，接受該藥物的患者出現了更多的殘疾和依賴性。

在同一時期內，接受3K3A-APC治療的患者死亡率和殘疾率都明顯高于接受安慰劑的患者。這意味著該藥物可能存在嚴重的健康風險，并且沒有明顯的療效優勢。

加州大學舊金山分校的神經學家Wade Smith說：“在服用藥物的最初幾天內死亡率增加了四倍，這確實讓我難以置信。” 在閱讀完舉報內容后，Smith感到非常不安，以至于他當晚無法入睡。

在這份文件中，舉報人還強調了對Zlokovic團隊已發表的35篇研究論文中的圖像，以及兩份3K3A-APC 2期試驗報告數據的擔憂。

舉報文件包含的研究論文清單。圖源：舉報文件

Berislav V. Zlokovic的名字出現在上述所有出版物中，在其中29篇文章里（包括第二階段試驗的主要報告），他均是通訊作者。最早的論文可以追溯至1997年，多數文章發表在《自然》和《細胞》等頂刊上。

主要檢舉人Matthew Schrag希望NIH在看到舉報文件后，對受到質疑的論文展開全面審查。該文件的引言指出：“許多文章似乎需要撤回，而且這很可能還涉及一系列資助。”

腦科學研究領域的巨人

Zlokovic是國際公認的阿爾茨海默病和中風研究領域的領導者。他勤奮且多產，開創了周細胞研究的先河，這是一種圍繞大腦毛細血管并幫助維持血腦屏障的細胞。

Zlokovic還將血腦屏障與阿爾茨海默病聯系起來。β淀粉樣蛋白是引發阿爾茨海默病的“元兇”之一，血腦屏障有助于將β淀粉樣蛋白移出大腦。這項工作為他贏得了2009年美國神經病學學會頒發的價值10萬美元的波塔姆金獎。該獎旨在表彰那些在皮克氏癥、阿爾茨海默病和相關腦退行性疾病領域，取得開創性和突破性成就的科研人員。

Zlokovic現任USC Zilkha神經遺傳學研究所的主任。在Zlokovic的領導下，該校的研究所已擴大到30多個實驗室，年度資助額增加了10倍以上。據USC稱，他的籌款規模驚人。僅在過去10年就從私人渠道籌集了至少2800萬美元，而NIH向Zlokovic提供的資助總額則高達9300萬美元。

學術造假，欲蓋彌彰

相關領域的科學家和科學偵探對舉報文件中列舉的論文，包括圖像及其他學術不端的跡象，進行了專業的分析和研究，普遍認為對Zlokovic的指控并非空穴來風。

Schrag招募了法醫圖像分析師Kevin Patrick、美國哥倫比亞大學神經生物學家Mu Yang，以及著名的“學術打假人”Elisabeth Bik等，一起參與了對Zlokovic實驗室工作的審查，并在PubPeer上發布了有關Zlokovic研究的評論。

分子生物學家Mike Rossner和Bik一致同意，舉報文件提供了許多Zlokovic論文中存在錯誤或不當行為的有力證據。

例如，2013年發表在The Journal of Neuroscience的一項研究表明，3K3A-APC可為腦細胞提供一系列保護。舉報人稱，研究中關于關鍵蛋白質印跡的圖像，似乎被不正確地復制和水平翻轉。

2022年發表在Neuroscience的一項研究表明，3K3A-APC可以保護腦細胞和血腦屏障免受中風損傷，但是其中一張關鍵圖片似乎是從2019年Nature Neuroscience的一篇非相干領域的論文復制而來的。

另外，舉報文件還表明，Zlokovic有兩篇相隔5年發表的論文，它們似乎使用了相同的圖像來表示不同的實驗結果。

相隔5年發表的論文研究圖像對比

美國康奈爾大學的生物醫學工程師Chris Schaffer表示，這是在試圖掩蓋APC和3K3A-APC實際上并沒有保護腦細胞的跡象。

4名前實驗室成員也指控Zlokovic逼迫他們和其他人操縱數據。他們都與Zlokovic合作多年，并與他一起發表文章。

成員們表示，他們的老板每周都期待新數據，或是符合他研究的假設數據。當Zlokovic沒有獲得他想要的實驗結果時，他會經常嚴厲地批評年輕科學家。

其中一位成員表示：“如果你不同意他的觀點，你將失去論文或項目的主要作者身份。”另一位說：“如果數據看起來不符合假設，我們甚至不敢把它帶到實驗室會議上。”

神經學研究領域處境堪憂？

英國科技公司Digital Science的學術研究數據庫Dimensions Analytics的數據顯示，幾十年來，Zlokovic在血腦屏障和周細胞對中風或阿爾茨海默病影響的研究總是被其他研究人員廣泛引用，處于世界領先地位。

學術研究數據庫Dimensions Analytics的數據統計結果。

舉報文件中，所有受到質疑的論文都與Zlokovic對血腦屏障的研究有關，其中基礎科學論文（不包括最近公布的預印本）已被引用超過8400次。

Dimensions的數據顯示，平均而言，這些論文的影響力是同一領域或同一年份發表的同類論文的27倍，已有30家公司、大學和基金會在49項專利中引用了它們。

血腦屏障在腦淀粉樣血管病（CAA）、阿爾茨海默病、中風和其他神經系統疾病的研究中變得越來越重要。如果Zlokovic的工作真的存在上述學術不端的問題，神經學研究的幾個子領域可能會面臨清算。

美國波士頓大學的神經科學家Andreas Charidimou表示：“我們需要清楚地知道，這些研究發現中哪些是可復制且正確的，哪些是完全錯誤的。”

參考鏈接：

https://www.science.org/content/article/misconduct-concerns-possible-drug-risks-should-stop-stroke-trial-whistleblowers-say

https://keck.usc.edu/faculty-search/berislav-v-zlokovic/

https://www.science.org/content/article/nih-puts-hold-30-million-trial-potential-stroke-drug