檸檸和檬檬是一對同卵雙胞胎姐妹，姐妹倆長得幾乎一模一樣。可是，隨著姐妹倆年齡的增加，妹妹檬檬卻逐漸表現出爬行、獨走時間較同齡兒延遲、跑步慢、不能連續跳躍等一系列運動發育落后的情況。隨后，妹妹檬檬小腿開始出現肥大，下肢力量越來越差，走路時容易摔跤，慢慢地連樓梯都上不了，甚至小小年紀就坐上了輪椅。

    在妹妹檬檬眼中，能正常活動的姐姐檸檸簡直是個運動健將，令她羨慕不已。檸檸和檬檬的父母也百感交集、夜不能寐，一方面因為妹妹檬檬的病情憂心不已，另一方面也擔心雙胞胎姐姐檸檸以后是否也會出現與妹妹檬檬相似的疾病。

雙胞胎妹妹患病

姐姐是否健康？

    經過深思熟慮，檸檸和檬檬的父母決定帶著雙胞胎女兒去鄭州大學第三附屬醫院就診。遺傳與產前診斷中心的醫生經過詳細地問診和體格檢查，懷疑妹妹檬檬可能患有杜氏肌營養不良(Duchenne muscular dystrophy, DMD)，建議檬檬進行DMD基因大片段缺失/重復檢測以明確診斷。

    DMD基因大片段缺失/重復檢測結果提示檬檬DMD基因存在46-52外顯子雜合缺失，而這個雜合缺失是遺傳自其媽媽，同樣檸檸DMD基因也存在46-52外顯子雜合缺失，為什么只有檬檬有癥狀表現呢？面對這個結果，醫生也疑惑不已，DMD是X連鎖隱性遺傳，同卵雙胞胎姐妹檸檸、檬檬和她們的媽媽都是DMD基因46-52外顯子雜合缺失的攜帶者，理論上檸檸、檬檬應該跟媽媽一樣都是沒有表型的正常人，檬檬應該不會患上DMD這種疾病的。

    是否檬檬DMD基因還存在其它的致病性變異呢？醫生建議檬檬進一步進行全外顯子組測序檢測，然而全外顯子組測序檢測卻并沒有發現檬檬DMD基因還存在其它的致病性變異。那僅攜帶DMD基因46-52外顯子雜合缺失的檬檬為何會患上DMD這種疾病呢？

    經過查閱文獻，醫生發現了可以解釋檬檬患DMD的原因。一般而言，DMD患者主要為男性，DMD基因雜合突變的女性攜帶者通常無癥狀。然而，大約2.5%至22%的DMD女性攜帶者會出現不同程度的肢體、運動及心臟等方面的臨床癥狀。

    據報道，有以下幾種原因可能導致DMD基因雜合突變的女性攜帶者出現DMD相關癥狀，包括X染色體失活(X chromosome inactivation, XCI)偏移，影響DMD基因的染色體易位，特納綜合征，以及DMD基因的其它隱匿的致病性變異等。考慮到同卵雙胞胎姐妹檸檸、檬檬和她們的媽媽都攜帶DMD基因46-52外顯子的雜合缺失，因此醫生推測可能是因為檬檬X染色體失活模式發生了偏移，導致攜帶DMD基因46-52外顯子雜合缺失的X染色體過度活化，才導致檬檬患上DMD這種疾病的。

    在此基礎上，醫生建議檸檸、檬檬和媽媽進行X染色體失活的檢測。果不其然，檬檬X染色體發生了嚴重的失活偏移，導致檬檬體細胞中94%的X染色體均表達含有致病性雜合缺失變異的DMD基因，而只有6%的X染色體表達野生型的DMD基因，最終導致檬檬患上DMD。而檸檸和媽媽的X染色體均表現為隨機失活，體細胞中表達含有致病性DMD基因的X染色體與表達野生型DMD基因的X染色體的比例接近50% : 50%，因此媽媽不會患上DMD，檸檸與媽媽相同， 理論上檸檸以后也不會出現DMD的表型。

X染色體失活

    接下來，讓我們共同了解一下X染色體失活這一看不見的基因開關操控者。

    正常人類的有核細胞中含有46條染色體，女性為46,XX，男性為46,XY，其中含44條（22對）常染色體；2條性染色體，即XX或XY。女性攜帶兩個X染色體，而男性只有一個X染色體和一個Y染色體。Y染色體（約70～200個基因）包含的遺傳物質比X染色體（約900-1600個基因）少，這導致了男性和女性基因表達劑量上的失衡。

    因此，為了保持男性和女性X染色體上基因表達量的平衡，女性進化出X染色體失活(X chromosome inactivation, XCI)這一表觀遺傳現象，使女性體細胞中兩條X染色體中的一條失去轉錄活性。在女性體細胞中，正常情況下X染色體失活是隨機的，即約50%的細胞表達父源X染色體上的等位基因，另外約50%的細胞表達母源X染色體上的等位基因，父源與母源X染色體失活比例約為50% : 50%，稱為“X染色體隨機失活”。

    研究發現，少數女性出現X染色體失活偏移，并非呈50% : 50%的嵌合比例；約8%~10%的女性其父源和母源X染色體的失活比例≧80% :20%，稱為“X染色體非隨機失活”，即“X染色體失活偏移”。過多表達攜帶突變基因的X染色體是X連鎖隱性遺傳病如DMD等的女性攜帶者致病的主要遺傳性機制。

    因此，對于攜帶X連鎖遺傳病雜合致病變異的女性，若臨床表現與疾病遺傳模式不符或疾病嚴重程度不一，建議進一步行“X染色體失活檢測”明確病因。

通訊員：呂月霞

來源：鄭州大學第三附屬醫院 河南省婦幼保健院 產前診斷中心