·“這個時代已經(jīng)不是單打獨斗的時代了，不少企業(yè)都想做成BioPharma（業(yè)務(wù)覆蓋研發(fā)、生產(chǎn)、產(chǎn)品商業(yè)化等各個一體化環(huán)節(jié)）模式，但事實上能做到的公司只占少數(shù)，能在海外市場也保持全鏈條覆蓋的企業(yè)更是少數(shù)。以開放的心態(tài)去和匹配的公司合作很重要，這是一個人吃一只雞還是四個人吃一頭牛的問題。我們希望通力合作，把產(chǎn)品的臨床價值和市場機(jī)制最大化。”

11月15日，和黃醫(yī)藥（中國）有限公司（以下簡稱“和黃醫(yī)藥”）召開呋喹替尼“出海”上市新聞發(fā)布會。澎湃科技記者在會上獲悉，其原創(chuàng)抗癌新藥——呋喹替尼11月8日（當(dāng)?shù)貢r間）在美國獲批后，48小時內(nèi)已經(jīng)開出首張?zhí)幏剑蔀槭讉€在海外開出處方的上海原創(chuàng)新藥。

呋喹替尼出海上市新聞發(fā)布會。圖片來源：和黃醫(yī)藥

呋喹替尼用于三線或后線治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。結(jié)直腸癌作為全球第三大最常見的癌癥死亡原因，全球每年有185 萬人被診斷為結(jié)直腸癌，其中20%的患者被診斷為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。不同患者會采用不同的治療方式，目前獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于不可切除轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的三線（四線）療法的藥物，還有FDA于2012年批準(zhǔn)的瑞戈非尼和2017年批準(zhǔn)的TAS-102。

呋喹替尼是首款叩開FDA大門的結(jié)直腸癌藥物，也是中國藥企“出海”熱潮不斷的案例之一。

據(jù)投行Stifel報告，在藥物許可交易上，2023年是中國成為醫(yī)藥創(chuàng)新凈出口國的第一年，上半年對海外license-out（對外授權(quán)）項目的預(yù)付款（流入）是license-in（許可引進(jìn)）項目預(yù)付款（流出）的34.9倍，而2022年這個比值為2.8倍。

百濟(jì)神州的BTK抑制劑澤布替尼是中國第一個獲得FDA批準(zhǔn)的抗腫瘤創(chuàng)新藥，實現(xiàn)了本土新藥出海“零的突破”，接著，傳奇生物的CAR-T療法——Carvykti（西達(dá)基奧侖賽）、君實生物的PD-1抑制劑——特瑞普利單抗、和黃醫(yī)藥的小分子抗腫瘤藥物——呋喹替尼相繼成功出海。

攻下海外市場一直是中國藥企的目標(biāo)之一，但“出海”路難，稍有不慎就會“擱淺”，上述成功模式能否復(fù)制？“出海”路為何如此坎坷？這些成功案例或許能有所啟示。

談合作就像“嫁姑娘”

對于是否需要出海，和黃醫(yī)藥資深副總裁崔昳昤的回答是肯定的，“出海是一個能力問題，而非選擇問題，只要有能力，當(dāng)然應(yīng)該嘗試。不過‘出海’這兩個字本身就說明首先要練好水性，先要掌握國內(nèi)市場，在自家‘小河’里練練水，再去‘大海’游泳。”

呋喹替尼于2018年在中國獲批上市，數(shù)據(jù)顯示，2023年上半年，呋喹替尼國內(nèi)銷售額為5630萬美元，同比增長32%，其在三線結(jié)直腸癌患者中市場占有率達(dá)43%。

常見的出海模式有“借船出海”——藥企將臨床開發(fā)和后期的商業(yè)權(quán)益全部許可給合作伙伴，和“造船出海”——藥企獨自掌控海外市場研發(fā)、商業(yè)化運營全流程。不同路徑優(yōu)劣勢顯而易見，“借船出海”降低了研發(fā)風(fēng)險和成本，也存在著失去部分知識產(chǎn)權(quán)和商業(yè)化運營權(quán)的風(fēng)險。而“造船出海”的過程中，醫(yī)藥公司可以全權(quán)掌控藥物研發(fā)的方向，擁有獨立的知識產(chǎn)權(quán)和商業(yè)化運營權(quán)。但同時也承擔(dān)著巨大的研發(fā)成本、時間成本和風(fēng)險。在“造船出海”這條路上，目前成功的只有百濟(jì)神州，尚未見到其他中國醫(yī)藥公司的身影。

崔昳昤向澎湃科技表示，對于大部分中國藥企而言，“借船出海”是更穩(wěn)妥、更易復(fù)制的模式。事實上，和黃醫(yī)藥的海外路也經(jīng)過了模式變革。2022年，和黃醫(yī)藥研發(fā)的用于治療胰腺和非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的新藥——索凡替尼申請在美上市，F(xiàn)DA對此表示，索凡替尼需要納入更多代表美國患者人群的國際多中心臨床試驗（MRCT）來支持美國獲批。

崔昳昤主持發(fā)布會。圖片來源：和黃醫(yī)藥

此次呋喹替尼“出海”，和黃醫(yī)藥選擇和日本武田制藥合作，2023年1月，和黃醫(yī)藥與武田制藥簽訂了海外許可協(xié)議，武田制藥獲得全球獨家許可，開展中國以外的呋喹替尼所有適應(yīng)證的開發(fā)、商業(yè)化和生產(chǎn)。根據(jù)協(xié)議，今年3月，和黃醫(yī)藥收到了武田制藥的首付4億美元，后續(xù)將按照里程碑付款，總標(biāo)的額將超過11億美元。

不過崔昳昤也強(qiáng)調(diào)：“合作出海絕對不是傍大款，而是找一個合適的結(jié)婚對象。比如我們選擇和日本武田制藥合作，因為它在治療消化道疾病方面專業(yè)能力很強(qiáng)，全球商業(yè)化布局也較完整，與我們的產(chǎn)品定位較為契合；但同時，武田也在考察我們，呋喹替尼具有較好的腸癌治療效果，我們在全球化多中心臨床試驗方面做得也很完整，此前還被FDA批準(zhǔn)為突破性療法。所以談合作就像‘嫁姑娘’，合適很重要。”

弗若斯特沙利文（Frost & Sullivan）咨詢有限公司咨詢經(jīng)理郝帥向澎湃科技表示，企業(yè)出海路徑多樣，要注意的是一定要盡早確立出海策略，“跟誰合作，以及一系列的臨床設(shè)計等都要在最初就明確，如果‘出海’只是臨時起意，成功的概率會比較低。”

多方配合的國際化多中心臨床試驗

不管采取何種“出海”方式，回到根本，一款藥能否獲批還是取決于其臨床數(shù)據(jù)如何。“前FDA官員告訴過我，藥物獲批最關(guān)鍵的兩個因素就是：數(shù)據(jù)和安全。”崔昳昤說。

藥物要想走出國門，就必須進(jìn)行國際多中心臨床試驗（MRCT，往往涉及兩個以上的國家，幾十個甚至幾百個臨床試驗點）。此次呋喹替尼獲批是基于兩項大型III期臨床試驗數(shù)據(jù)：FRESCO-2（國際多中心研究）和FRESCO（中國研究）。兩項研究探索了呋喹替尼聯(lián)合最佳支持治療對比安慰劑聯(lián)合最佳支持治療效果。FRESCO及FRESCO-2研究均達(dá)到了其主要終點及關(guān)鍵次要終點，并在總共734名患者中展現(xiàn)出了一致的獲益。各項研究的安全性特征亦保持一致。

數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)RESCO-2入組患者的區(qū)域比重具有較為鮮明的針對性：FRESCO-2全球多中心III期研究共納入了14個國家超過150個研究中心的691名患者，其中日本患者占8%，其余均為歐美患者。

要進(jìn)行MRCT，面臨眾多挑戰(zhàn)。郝帥舉例：“FDA對于臨床數(shù)據(jù)的要求非常高，包括臨床試驗入組人員的年齡，甚至性別都會關(guān)注，他們非常注重試驗是否結(jié)合了本國患者特點，所以中國藥企需要不斷與FDA溝通，并做出相應(yīng)調(diào)整。”

原FDA高級審評專家操先鏵曾向媒體強(qiáng)調(diào)：“國際多中心臨床試驗的設(shè)計和推進(jìn)過程其實非常復(fù)雜，首先我們要考慮哪個國家要納入進(jìn)來，內(nèi)部是否有人種差異，各國家試驗啟動的先后順序。整個過程中，我們和企業(yè)兩方都要對產(chǎn)品的機(jī)制和疾病領(lǐng)域有深刻的認(rèn)識。”

尤其呋喹替尼的MRCT開展期正處于新冠大流行期間，和黃醫(yī)藥執(zhí)行副總裁石明表示：“我們開展三期臨床試驗時，剛好是全球新冠大流行期間，美國醫(yī)療也基本處于停滯狀態(tài)，我們面臨著病人無法入組、無法取得樣品等困難。”被動情況下需要主動調(diào)整策略，比如，可通過遠(yuǎn)程監(jiān)控的形式讓病人在家服藥，“這也充分體現(xiàn)了小分子的優(yōu)勢，像大分子藥物必須到臨床中心輸液，而小分子藥物可以把藥品發(fā)放給病人。”最終，和黃醫(yī)藥在一年半內(nèi)完成了近700名病人的臨床試驗，并確定了一個不同人種均可受用的統(tǒng)一藥物劑量——5毫克。

回顧整個過程，石明稱及時的協(xié)調(diào)配合很重要，“在當(dāng)時的特殊情況下，我們團(tuán)隊及時配合協(xié)商，及時了解FDA最新政策動向，以此來確立后續(xù)臨床計劃。”操先鏵也強(qiáng)調(diào)，任何一個臨床，尤其是國際多中心臨床試驗，需要多部門協(xié)作，才能做出成功案例。部門協(xié)同越好，臨床成功概率就越高，“我們曾經(jīng)服務(wù)過一個企業(yè)，病人都已經(jīng)等著了，藥還沒運到。臨床一旦展開，各個部門同時協(xié)調(diào)，出現(xiàn)問題馬上解決。”

郝帥建議，隨著2017年中國加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH），藥物中美雙報（同一套項目研究資料，同時或分階段在中美兩國進(jìn)行申報）已經(jīng)成為本土企業(yè)創(chuàng)新藥申報的新趨勢。中美雙報可以加快藥品上市速度，同時盡量保證中美上市后的產(chǎn)品在質(zhì)量上保持一致，“同步多地開展臨床試驗會節(jié)省不少時間，也會少走彎路。”和黃醫(yī)藥首席執(zhí)行官兼首席科學(xué)官蘇慰國對此表示，這也要依企業(yè)的情況而定，在資金和人力等支持的情況下可以中美雙報，但要承擔(dān)的風(fēng)險也會更多。

“出海”后如何成功“守擂”

出海不是結(jié)局，而是起點，此后的市場變化、藥物表現(xiàn)等都決定著一款藥是“乘風(fēng)破浪”還是“死在沙灘上”。

隨著百濟(jì)神州的澤布替尼在美國市場放量，今年上半年澤布替尼的美國市場營收達(dá)約達(dá)5億美元，占公司總產(chǎn)品營收的34.7%。傳奇生物的Carvykti在今年前三季度，分別收獲了0.7億美元、1.14億美元和1.52億美元的營收。

想守住市場的策略有很多，可以競爭肺癌等熱門的腫瘤賽道，也可以瞄準(zhǔn)小適應(yīng)證。由于熱門賽道可用藥較多，不少企業(yè)都選擇退而求其次，利用小適應(yīng)證策略打開全球市場。

比如君實生物的特瑞普利單抗在美上市的申報適應(yīng)證是鼻咽癌。鼻咽癌在美國是非常罕見的瘤種，其存量患者約1萬例，每年新增患者只有2000例左右。由于這種疾病在美國的發(fā)生率特別低，在臨床研究中極可能會出現(xiàn)沒有足夠多患者入組的情況，F(xiàn)DA因而認(rèn)可君實生物用美國以外的數(shù)據(jù)，即中國疊加?xùn)|南亞數(shù)據(jù)來申報獲批。

呋喹替尼出海發(fā)布會現(xiàn)場圖。圖片來源：和黃醫(yī)藥

目前，呋喹替尼在美適應(yīng)證為晚期腸癌，屬于三線用藥，除此之外，還有許多在研適應(yīng)證，包括腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌、肝轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌等。今年4月，和黃醫(yī)藥宣布，中國國家藥品監(jiān)督管理局已受理了呋喹替尼聯(lián)合紫杉醇（一種化療藥物）的上市申請，用于二線治療晚期胃癌和胃食管結(jié)合部腺癌。

在郝帥看來，“要想守住市場，還是要回歸到患者，回歸到藥物本身，藥物是否滿足了臨床需求，分子設(shè)計是否有新意，都是決定市場份額的關(guān)鍵因素，如果一款藥瞄準(zhǔn)了熱門賽道，但臨床管線不是很靠前，分子設(shè)計也只是‘換湯不換藥’，當(dāng)然就很難取得較好的市場占比。”

“未來，呋喹替尼在擴(kuò)大適應(yīng)證的同時，也會不斷前移治療進(jìn)程，依據(jù)臨床數(shù)據(jù)，向二線用藥、一線用藥逐步推進(jìn)。”蘇慰國表示，“不管我們研發(fā)策略怎么變化，最核心的落腳點還是滿足未滿足的臨床需求，藥物的臨床價值如何是我們最看重的。”

當(dāng)被問及和黃醫(yī)藥的下一步計劃，蘇慰國向澎湃科技透露，在未來3-6個月內(nèi)還會陸續(xù)有新藥出海的計劃。

“這個時代已經(jīng)不是單打獨斗的時代了，不少企業(yè)都想做成BioPharma（業(yè)務(wù)覆蓋研發(fā)、生產(chǎn)、產(chǎn)品商業(yè)化等各個一體化環(huán)節(jié)）模式，但事實上能做到的公司只占少數(shù)，能在海外市場也保持全鏈條覆蓋的企業(yè)更是少數(shù)。以開放的心態(tài)去和匹配的公司合作很重要，這是一個人吃一只雞還是四個人吃一頭牛的問題。我們希望通力合作，把產(chǎn)品的臨床價值和市場機(jī)制最大化。”崔昳昤表示。