·在蛋白質和藥物的相互作用中，兩者形狀構象都在發生變化，傳統方法很難對兩者可能產生的協同變化進行預測，但新模型有可能做到。

·“生物分子就像是一個人，擁有多重社會身份，隨著相互交流對象的變化，人的身份也會改變，只有全面掌握一個人的社會交往情況，才能深入了解這個人。”

近日，谷歌旗下DeepMind（深度思維）聯合Isomorphic Labs共同發布了新一代AlphaFold模型——AlphaFold-latest。

DeepMind稱，AlphaFold-latest可以預測蛋白質數據庫（PDB）中幾乎任何分子的結構，包括配體（小分子）、蛋白質、核酸（DNA 和 RNA）以及含有翻譯后修飾（PTM）的生物分子。

DeepMind表示，這一模型的擴展功能和性能將加速生物醫學領域的突破，推動人類邁向下一個“數字生物學”時代，為疾病通路的功能研究、基因組學、生物可再生材料、植物免疫、潛在治療靶點、藥物設計機制、蛋白質工程和合成生物學等領域提供了前所未有的見解，并打造一種全新的平臺。

對此，澎湃科技采訪了江蘇理工學院生物信息與醫藥工程研究所所長常珊教授。他介紹，新一代AlphaFold模型對藥物研發的作用主要體現在：能夠對分子與藥物結合的靶標位置，以及復合物結構進行預測。

首先，傳統的藥物篩選需要有明確的靶標，并確定靶標表面與藥物小分子或配體小分子結合的部位，而新模型可以直接預測合適的靶標結合位置，“因此我們有可能針對全新靶標進行結構預測，并以此開發創新藥。”常珊說。

此外，在蛋白質和藥物的相互作用中，兩者形狀構象都在發生變化，而傳統方法很難對兩者可能產生的協同變化進行預測，但新模型有可能做到，“生物分子就像是一個人，擁有多重社會身份，隨著相互交流對象的變化，人的身份也會改變，只有全面掌握一個人的社會交往情況，才能深入了解這個人。”常珊說道。

據悉，新模型在抗體-抗原預測準確性方面表現也較為突出。

常珊推測，AlphaFold模型未來還將繼續在生物大分子的多構象預測上進行探索。

“目前模型還沒有對多構象預測這個重要的科學問題進行更多拓展。實際上，生物大分子的結構并不唯一，有多種不同的功能狀態，對應不同的結構，這對于全面了解生物大分子功能非常重要。而此前AlphaFold模型預測的是單一靜態結構，這對于解讀生物分子全方位的功能機制是不夠的。”

【對話】

澎湃科技：相比上一代，新一代“阿爾法折疊”（AlphaFold-latest）進步之處是什么？

常珊（江蘇理工學院生物信息與醫藥工程研究所所長）：新一代“阿爾法折疊”（AlphaFold-latest）擴展了應用場景，特別是在各分子相互作用方面的應用。新模型能夠預測RNA結構，以及蛋白跟其它分子的復合物結構，特別是小分子配體，以及含有翻譯后修飾的生物分子，抗原-抗體預測等，這是與藥物設計直接相關的。

很重要的原因是DeepMind獨立出來的公司Isomorphic Labs主要從事AI制藥的研發，他們與Deepmind共同發布了新一代模型，藥物設計也是最容易落地應用的場景。

澎湃科技：AlphaFold-latest可能在哪些生物醫藥領域發揮什么重要作用？

常珊：最直接的應用是相互作用復合物結構預測。藥物需要通過與體內的靶標，也就是蛋白質等生物大分子相互作用，因此，準確預測相互作用是藥物研發的基礎。

首先，傳統的藥物篩選需要有明確的靶標，并確定靶標表面與藥物小分子或配體小分子結合的部位，而新模型可以直接預測合適的靶標結合位置，即不需要事先指定結合配體的口袋位置，這對于以前沒有研究過的全新蛋白會很有幫助，這些新的靶標就有可能通過新模型的預測去設計藥物。

其次，就是蛋白質和藥物相互作用過程，是協同發生構象變化的，專業術語叫誘導-契合（Induced-Fit）理論。

通俗來講，以前我們認為藥物和體內的蛋白分子就是鑰匙和鎖的關系，即藥物找到合適的蛋白靶標，與之結合發揮藥效，在此過程中“鑰匙”和“鎖”都不會改變，但事實是藥物和體內蛋白分子都是柔性的，其形態會發生改變，但傳統方法很難預測這個過程的變化，而從AlphaFold-latest最新的報道看，將蛋白序列和配體的SMILES共同輸入程序，模型就能夠同時兼顧蛋白質與其他分子相互作用時的結構柔性，從而有助于考慮藥物和蛋白分子的協同變化。

另外，抗原-抗體之前也是AlphaFold模型預測的短板，新的模型提升了抗體-抗原預測準確性。

澎湃科技：借助此，未來結構生物學的研究新方向和新領域是什么？

常珊：結構生物學可以更好地關注全新生物大分子相互作用的研究，比如先解析了某個生物大分子結構，相互作用的復合物結構通常比較難解析，但相互作用又與生物分子的功能密切相關。

生物分子就像是一個人，擁有多重社會身份，隨著相互交流對象的變化，人的身份也會改變，只有全面掌握一個人的社會交往情況，才能深入了解這個人。

全新生物大分子通常沒有之前解析的結構可以做參考。而現在借助這個模型，我們有可能預測一個生物分子與其他分子相互作用的復合物結構，從而更全面的了解這個生物分子的功能。結構生物學家有可能通過借助AlphaFold-latest的預測結果了解生物分子的相互作用，并啟發思路從而設計新的實驗來幫助解析或驗證。

澎湃科技：未來這一模型還可能會在哪些方面升級？

常珊：目前來看，最新的模型還沒有對生物大分子的多構象預測這個重要的科學問題進行更多拓展。實際上，生物大分子的結構并不唯一，有多種不同的功能狀態，對應不同的結構，這對于全面了解生物大分子功能非常重要。

而此前AlphaFold模型預測的是單一靜態結構，這對于解讀生物分子全方位的功能機制是不夠的。目前很多課題組基于前期版本在多構象預測上進行探索，也取得了較好的進展，相信這會是未來模型的升級方向。

澎湃科技：這樣的大模型會對傳統生物學家產生什么影響？

常珊：傳統生物學家會更愿意使用AI相關的技術，并使之成為自己研究中不可或缺的工具。這個變化其實從二代AlphaFold模型就開始發生了。

傳統的生物學家其實不太具備AI相關的知識儲備，因此會對相關工具產生排斥心理，特別是在這個工具無法提供準確幫助的時候。而AlphaFold等模型顯然改變了這一切，準確地預測使傳統生物學家可以省去很多需要嘗試的過程，提供了更準確的結構信息，無疑讓實驗效率和成功率都有了大幅提升。

擁抱AI可能是對傳統生物學家最大的影響，也將會是大勢所趨。