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澎湃新聞記者 曹年潤

2023-11-06 12:06

來源：澎湃新聞

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·“在我看來，核小體的原子結(jié)構(gòu)完全可以與DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)相媲美，無論是其美麗的外觀，還是在直觀闡釋生物學(xué)理論機制方面。我很高興為世界增添了一點美麗。”

11月6日，2023世界頂尖科學(xué)家論壇開幕式暨2023年世界頂尖科學(xué)家協(xié)會獎頒獎典禮在上海臨港舉行。

世界頂尖科學(xué)家協(xié)會獎（以下簡稱“頂科協(xié)獎”）“生命科學(xué)或醫(yī)學(xué)獎”遴選委員會主席蘭迪·謝克曼（Randy Schekman）宣布，今年的頂科協(xié)獎“生命科學(xué)或醫(yī)學(xué)獎”由三名結(jié)構(gòu)生物學(xué)家共同獲得，他們是：美國科羅拉多大學(xué)博爾德分校生物化學(xué)講席教授卡洛琳·盧格（Karolin Luger）博士、英國劍橋MRC分子生物學(xué)實驗室名譽課題組負責人丹妮拉·羅茲（Daniela Rhodes）博士和瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院生物大分子晶體學(xué)名譽教授蒂莫西·J·里士滿（Timothy J. Richmond）博士，表彰他們“闡明了核小體的原子結(jié)構(gòu)，為揭示染色質(zhì)、基因調(diào)控和表觀遺傳機制提供了理論基礎(chǔ)”。

謝克曼介紹，細胞組織結(jié)構(gòu)的重大謎題之一是在細胞核直徑僅相當于一個句號的千分之一的背景下，細胞染色體如何容納拉伸長度可達一米并攜帶近30億比特的信息量的DNA分子。20世紀70年代中期，這一謎題隨核小體的發(fā)現(xiàn)被逐漸解開。核小體是具有折疊結(jié)構(gòu)的DNA重復(fù)單元，它沿著DNA以緊密規(guī)律的方式間隔分布。

直到50年后的現(xiàn)在，人類才真正了解核小體在基因表達調(diào)控中的特殊作用。“我們現(xiàn)在知道組蛋白通過特定的化學(xué)修飾來影響它們的功能和染色體表觀遺傳模式，但在這些認知出現(xiàn)前的很長一段時間里，最直接的挑戰(zhàn)是確定核小體的原子結(jié)構(gòu)，因為我們確信這些分子結(jié)構(gòu)的信息將揭示染色質(zhì)功能的本質(zhì)。”謝克曼說道。

首個突破來自于羅茲的研究，她當時是劍橋分子生物學(xué)實驗室亞倫·克魯格（Aaron Klug）課題組的研究生。羅茲成功獲得了首批天然核小體晶體，得到了20 ? 左右的低分辨率核小體結(jié)構(gòu)。同時，她開發(fā)了體外重構(gòu)核小體的方法，即利用組蛋白八聚體和特定長度DNA來實現(xiàn)重構(gòu)。

這一進展使得里士滿（當時是克魯格課題組的一名博士后）將核小體的晶體結(jié)構(gòu)分辨率提高到7?。在這一更高分辨率下可以清楚觀測到，核小體核心中的組蛋白分子相互交織的性質(zhì)以及組蛋白八聚體上纏繞的雙螺旋DNA鏈。

相關(guān)研究后續(xù)轉(zhuǎn)移至瑞士，里士滿在蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院建立了自己的課題組，繼續(xù)核小體的研究，通過重組表達單個組蛋白分子和不同DNA序列組合，使核小體在DNA上更加規(guī)則地排列。

當時，盧格是里士滿課題組的研究生，她最終獲得了分辨率可達2.8?的（核小體）晶體。在1997年發(fā)表的一篇堪稱里程碑的論文中，盧格、里士滿與合作者揭示了核小體的詳細結(jié)構(gòu)，為后續(xù)相關(guān)研究，如染色質(zhì)結(jié)合蛋白、組蛋白修飾酶、核小體定位和重塑及其對基因轉(zhuǎn)錄和DNA復(fù)制的調(diào)控提供了理論指導(dǎo)。這篇論文引發(fā)了大量關(guān)于核小體結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系的文獻發(fā)表，并且仍然是蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫中被引用最多的論文。

羅茲在獲獎感言中介紹，為了揭示核小體的精細結(jié)構(gòu)，早在20世紀70年代中期，他們就踏上了漫長的研究之旅，以確定真核染色體的組成部分——核小體的高分辨率三維結(jié)構(gòu)。核小體核心顆粒結(jié)構(gòu)為后續(xù)染色質(zhì)功能研究提供了理論指導(dǎo)。而在過去五十年，核小體原子結(jié)構(gòu)及其功能一直具重要醫(yī)學(xué)研究意義。

里士滿說，核小體核心顆粒結(jié)構(gòu)在醫(yī)學(xué)或其他應(yīng)用科學(xué)領(lǐng)域尚未取得突破性進展，然而，被永久收錄于各類生物學(xué)教科書以及在科學(xué)文獻中被大量引用等現(xiàn)象均體現(xiàn)了這一發(fā)現(xiàn)的重大影響。核小體核心顆粒結(jié)構(gòu)和相關(guān)的生物材料使人們能夠?qū)毎说脑咏Y(jié)構(gòu)進行大量的深入研究。

盧格表示，獲獎完全在她的意料之外。“科研工作是孤獨的，基本以‘我’為主，科研過程有時令人極度沮喪，但也令人癡迷。科研工作者的成功往往與他人的支持不可分割。”她特別感謝自己的丈夫，為了實現(xiàn)她的理想，她的丈夫?qū)⑺氖聵I(yè)放在次要位置。

“在我看來，核小體的原子結(jié)構(gòu)完全可以與DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)相媲美，無論是其美麗的外觀，還是在直觀闡釋生物學(xué)理論機制方面。我很高興為世界增添了一點美麗。” 卡洛琳·盧格說。

據(jù)悉，三位獲獎?wù)邔⑵骄峙洹吧茖W(xué)或醫(yī)學(xué)獎”單項獎的1000萬元人民幣獎金。頂科協(xié)獎是由世界頂尖科學(xué)家協(xié)會于2021年在上海發(fā)起創(chuàng)設(shè),由上海世界頂尖科學(xué)家發(fā)展基金會承辦，由紅杉中國獨家提供永久資金支持的面向全球科學(xué)家評選的科學(xué)大獎。

紅杉中國創(chuàng)始及執(zhí)行合伙人沈南鵬曾提到自己對該獎項的期待：期待大獎成果具有足夠的前沿性、基礎(chǔ)性、權(quán)威性，成為引領(lǐng)全球科技發(fā)展的重要方向和長期動力；期待大獎無疑是對過去成果的獎勵，是科學(xué)家長期鉆研的果實；在他看來，大獎更是對未來種子的培育，是科學(xué)家對人類科技的遠見。

責任編輯：盧雁

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