·“在中國，目前有將近6800萬阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）患者。很多患者的死亡發生在睡眠狀態。OSA會導致夜間睡眠打鼾并伴有呼吸暫停，但呼吸暫停并不是主要死因，約70%的患者死于睡眠時突發心血管疾病。”

AD109的2期臨床數據提示，AD109對OSA患者的AHI（呼吸暫停低通氣指數）和夜間氧合有顯著的有利影響，同時可以改善OSA患者日間疲勞癥狀。

近日，美國生物制藥公司Apnimed宣布，在《美國呼吸與重癥監護醫學雜志》上發表其阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）在研療法AD109的2b期試驗MARIPOSA的完整積極數據。

結果顯示，AD109可能成為輕度、中度和重度OSA患者的潛在“first-in-class（首創新藥）”口服藥物，有望為這些患者改善打呼情形。目前該療法的3期臨床試驗正在入組患者。

同濟大學附屬上海市肺科醫院呼吸與危重癥學科副主任醫師顧淑一向澎湃科技介紹，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是一種常見的睡眠呼吸障礙疾病，以睡眠期間因咽腔狹窄導致的呼吸暫停和低通氣為特征，患病率高，是一種有潛在致死性并發癥的疾患。

“在中國，目前有將近6800萬的OSA患者，著名演員高秀敏、原中國體操運動員楊威都患有OSA。很多患者的死亡發生在睡眠狀態。OSA會導致夜間睡眠打鼾并伴有呼吸暫停，但呼吸暫停并不是主要死因，約70%的患者死于睡眠時突發心血管疾病。”顧淑一說，OSA患者還需要警惕一個癥狀——日間嗜睡癥。“美國每年約有10萬患者因此發生車禍，我也見過年輕的OSA患者，在白天等紅燈時睡著，造成追尾事故，所以OSA不僅會造成呼吸停止和打鼾，日間嗜睡癥也一定要注意。”

對于OSA的治療，顧淑一表示，根據疾病不同亞型，治療方式也不同，具體有耳鼻喉手術、口腔矯治器、藥物治療等。

持續氣道正壓通氣（CPAP）是目前OSA的一線治療，即在病人睡眠時通過戴上一個面罩，將持續的正壓氣流送入氣道，通過增加氣道的壓力來增加呼吸道的寬暢度。但其療效受患者依從性的限制，患者接受程度還有待提高。有研究顯示，CPAP治療僅有36%~42%的患者達標（≥4h/晚），約50%的OSA患者依從性差，難以達到預期的治療效果。

顧淑一說，AD109的2期臨床數據提示，AD109對OSA患者的AHI（呼吸暫停低通氣指數）和夜間氧合有顯著的有利影響，同時可以改善OSA患者日間疲勞癥狀。

AD109聯合使用atomoxetine（托莫西汀）和aroxybutynin（奧昔布寧）兩種藥物，其作用機制主要是在睡眠周期內協同刺激上氣道擴張肌，增加頦舌肌反應性，從而減少睡眠呼吸暫停事件的發生次數。

“通俗地講，人在夜間睡覺的時候，舌頭后面那部分的肌肉，也就是上呼吸道肌群也會休息，如果那部分肌肉過分塌陷，人的呼吸就會暫停，而這個藥就是刺激這部分肌肉，讓它保持清醒。”顧淑一說道。因此，此藥對于M型（上氣道擴張肌反應性降低）這部分表型的OSA患者可能有較大獲益。

【對話】

澎湃科技：OSA的病因是什么？

顧淑一（同濟大學附屬上海市肺科醫院呼吸與危重癥學科副主任醫師）：OSA是一個綜合性疾病，病因有很多，肥胖是較常見的危險因素，可能會導致高血壓和高血糖，肥胖同時造成OSA發生，OSA又會加劇心血管疾病，形成惡性循環。

目前對OSA的診斷金標準是做整夜的睡眠監測，經過系統的量表打分進行判斷，打鼾嚴重不一定就是OSA，打鼾只是其臨床表現之一。

澎湃科技：OSA的臨床表現有哪些？

顧淑一：在中國，目前有將近6800萬的OSA患者，著名演員高秀敏、原中國體操隊員楊威都患有OSA。OSA臨床表現除了大家熟知的打鼾以外，還有血壓升高、日間嗜睡癥。如果你的血壓很難降下來，同時伴有睡覺時打鼾現象，就需要引起注意。

很多患者的死亡發生在睡眠狀態，OSA會導致夜間睡眠打鼾并伴有呼吸暫停，但呼吸暫停并不是主要死因，約70%的患者死于睡眠時突發心血管疾病。

我還想強調，美國每年約有10萬患者因日間嗜睡癥發生車禍，我也見過年輕的OSA患者，在白天等紅燈時睡著，造成追尾事故，所以OSA不僅會造成呼吸停止和打鼾，日間嗜睡癥也一定要注意。

澎湃科技：OSA常見的患病人群有哪些？

顧淑一：一般來講，此疾病常見于肥胖人群，男性的患病率高于絕經前女性，但絕經后女性發病率跟男性是相同的。有很多小朋友也患有此病。如果家長發現孩子上課總打瞌睡，晚上呼聲較大，建議帶他去五官科看看，可能存在腺樣體肥大現象，需要切除腺樣體。

澎湃科技：阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的治療為何幾乎沒有突破？

顧淑一：OSA的治療目標是，解除睡眠呼吸暫停，糾正睡眠期低氧，改善睡眠結構，提高睡眠質量和生活質量，降低OSA的相關合并癥發生率和病死率。

持續氣道正壓通氣（CPAP）是目前OSA的一線治療，但其療效受患者依從性的限制，患者接受程度還有待提高。有研究顯示，CPAP治療僅有36%~42%的患者達標（≥4 h/晚），約50%的OSA患者依從性差，難以達到預期的治療效果。

澎湃科技：目前臨床常用的治療方法是什么？

顧淑一：為OSA患者定制個體化精準治療方案是必然趨勢。我們需結合患者的臨床特征分型、病理生理分型，具體分析結構因素和非結構因素表現出哪些異常，哪種因素占主導。目前，CPAP仍是一線治療手段，可與藥物治療、外科手術治療結合使用。

OSA目前的治療推薦可基于患者的發病機制表型亞組分類（PALM），不同的亞型，治療推薦不同。如果是P（上氣道塌陷性增高）亞型，可以使用CPAP、減肥（內科指導及外科手術）、耳鼻喉手術等方法。如果是A（覺醒閾值降低）亞型，即睡著很容易被驚醒，則可以使用右佐匹克隆、佐匹克隆、曲唑酮等促眠藥物。如果是M（上氣道擴張肌反應性降低）亞型，可以刺激舌下神經，或者進行上氣道肌肉訓練，以及使用藥物治療。

澎湃科技：此前就有研究表示，托莫西汀+奧昔布寧能有效改善OSA，此療法與AD109有什么區別？

顧淑一：AD109不算是完全新的療法，屬于“老藥新用”。2019年，美國學者Luigi Taranto-Montemurro 研究發現，藥物托莫西汀（atomoxetine）+奧昔布寧（oxybutynin）可以降低OSA病情的嚴重度，托莫西汀（atomoxetine）最初的適應證是多動癥?

2016年，Taranto-Montemurro等學者研究發現，托莫西汀可以在睡眠期間增加去甲腎上腺素在腦干中的濃度，以此刺激上呼吸道運動神經元達到與清醒時相似的水平?在動物實驗中又發現托莫西汀能阻斷G-coupled鉀通道，降低舌下運動神經元的興奮性，在降低睡眠中咽喉張力起到重要作用?

奧昔布寧（oxybutynin）最初是用來治療尿頻、尿急的患者,是抗毒蕈堿類藥物，對所有毒蕈堿受體（M1-M5）具有高親和力,毒蕈堿阻斷可防止乙酰膽堿對上氣道肌肉的抑制作用，并增加尼古丁受體可獲得的乙酰膽堿濃度，協同去甲腎上腺素刺激上氣道擴張肌?但阿托莫西汀單用和奧昔布寧單用對于AHI（呼吸暫停低通氣指數）沒有顯著的差異?

AD109即atomoxetine + aroxybutynin，其中aroxybutynin為奧昔布寧r-對映異構體，具有更好的安全性。

澎湃科技：從臨床角度看，AD109的2期臨床數據表現如何？

顧淑一：AD109的2期臨床數據提示AD109對OSA患者的AHI（呼吸暫停低通氣指數）和夜間氧合有顯著的有利影響，同時可以改善OSA患者日間疲勞癥狀。

atomoxetine以及aroxybutynin的作用機制主要是在睡眠周期內協同刺激上氣道擴張肌，增加頦舌肌反應性，從而減少睡眠呼吸事件的發生次數，對于M型（上氣道擴張肌反應性降低）這部分表型的OSA患者可能有較大的獲益。

澎湃科技：大概需要多久，藥物治療OSA有可能成為新的占據主流的治療方法？

顧淑一：目前OSA治療方法較單一，OSA治療存在依從性差的問題，尚缺乏對治療OSA具有明確療效的藥物，新興的藥物治療還有很大的空間和潛力。